Не совсем понятно, во что это все выльется, ждет ли все это нейросеточковое ПО в медицине судьба фармпрепаратов – многолетние испытания с миллиардными бюджетами, улетающими вхолостую, и космическими ценами на итоговый продукт? Между тем, в Россиюшке уже регистрируют по третьему классу риска, и скоро, похоже, ваши легкие будет анализировать комплюхтер.

https://www.nitrc.org/projects/mri_reface

Смотрите, какая штука: алгоритм убирает с МРТ (и не только!) сканов информацию, которая может быть использована для деанонимизации - читай, реконструкции черт лица - и заменяет ее "усреднённой" маской.

Попахивает проблемами первого мира, конечно)

Тут в "Сириусе" идет Международная Школа по матметодам и анализу данных в нейронауках с весьма приличным составом лекторов (вот программа, есть Фристон и Спорнс, например).
В программе на второй странице имеется ссылка на зум. Доступ модерируемый, меня никто не звал, но я зашел, и пока что не выгнали :)

Так что заходите тоже, через 15 минут стартовая лекция Анохина

В конце года ожидается новая классификация опухолей мозга от ВОЗ. Пока что вышла обзорная статья. А вот ютуб-канал одного из авторов этой статьи, Арие Перри: https://www.youtube.com/watch?v=6lRr0qGhCXU (осторожно, контент угарный, но немного скручивающий!)

У него там еще куча подобных видосов с песенками про опухоли, деменции и энцефалиты. Приятно видеть, как человек всей душой отдается любимому делу!

Personality network neuroscience: Promises and challenges on the way toward a unifying framework of individual variability

У меня пока так себе с теоретизированием (это развлечение для белых мужчин 50+), да и от когнитивной психологии я далек, так что было сложновато. Но попробую.

Есть, значит, такое понятие: "Личность" (Personality). Стабильные эмоциональные, мотивационные и когнитивные предрасположенности, характеризующие индивидуальность человека и объясняющие его поведение в разных ситуациях. Это цитата из статьи, если что. В психологии личности есть разные теории, концепции и фреймворки, например – Большая пятерка. Если вкратце, то выделяемые при такой теоретизации персональные черты должны обладать следующими свойствами:
- проявляться в поведении (например, выборе того или иного варианта опросника);
- являться непрерывной величиной на шкале от черты до "античерты";
- быть стабильными у одного и того же человека;
- достаточно согласованными между людьми;
- достаточно независимыми от контекста ситуации, что (ну, типа) позволяет прогнозировать поведение в будущем.
Т.е. Личность – это такая как бы точка (вернее, гауссово пятно) в базисном пространстве персональных черт, см. картинку. При этом, в "релевантной черте" ситуации продуцируется определенное поведение.

При чем тут вообще нейровизуализация, спросите вы. Действительно, невролог работает молоточком, а психолог – опросником, и так и было, пока не появились инструментальные методы заглядывания в череп. Сразу же возник соблазн обнаружить персональные черты в особенностях работы мозга, т.е. нейрональных кореллятах. Поскольку сейчас на дворе Эпоха Нейросетей, френология переместилась сюда и пытается искать личность в функциональной коннективити, а именно в:

- нейросетевой структуре (пример гипотезы: экстраверсия может характеризоваться повышенной связанностью "социальных" отделов мозга и системы вознаграждения);
- нейросетевой динамике;
- иерархическом взаимодействии large-scale сетей, и т.д., и т.д.

Все это авторы называют PNN (Personal Network Neuroscience). В статье перечисляется, какие исследования уже есть, какие нужно проводить, какие всех нас ожидают трудности, и как мы все их будем преодолевать. Собственно, загвоздка в том, что эта наша neuroimaging заточена на поиск общих для людей закономерностей, а тут наоборот нужно исследовать персональные различия (впрочем, предлагается ассортимент решений: 1, 2 и 3). Да и базовые предпосылки теорий персональных черт выполняются не очень-то надежно, хорошие корреляции между чертами и поведением появляются на огромных выборках (т.е. понятно, что там с размером эффекта). А потому надо унифицировать фМРТ-методики, собирать 5-значные датасеты и проводить метаанализы – тогда, в скором времени ML-алгоритмы нас, наконец, объяснят и предскажут )

Что я про это все думаю? Вообще, хочется быть материалистом и верить, что когда-нибудь мы все-таки сможем заглянуть душе под капот. Кроме того, предсказание поведения других людей – это, вообще-то то, что все мы (ну ладно, многие из нас) умеем. Хоть и тяготеем к художественному преукрашиванию данного навыка в сюжетах про великих манипуляторов и провокаторов, вертящих людьми как марионетками. Я даже поискал исследования аккуратности подобных предсказаний, самое толковое, что нашел – ну, такое, явно не было Коломбо среди участников.

Самый главный вопрос: до какой степени поведение человека все-таки объясняется тем, что находится внутри мозга, а не снаружи? Ведь когда мы, не осознавая этого, строим свои модели предсказания других, то оцениваем и контекст, и я не берусь сказать, что важнее. Невротизм может отлично выявляться и репродуцироваться с помощью опросника, но им ли объясняется утренний разнос у босса? Или, может быть, тем, что тот ночью увидел пост на канале... вместо драфта статьи у себя в почте?

Сохранная мозговая активность позволяет выявить "малое сознание" у пациентов в коме

Современные представления о состояниях нарушения сознания (проще говоря, коме) различают VS – вегетативное состояние, и MCS – minimal conscious state, которое по-русски ещё часто называют "малое сознание". Классифицируют их по наличию поведенческого ответа на стимулы: боль, свет, речь и тд. MCS дополнительно подразделяют на "+" и "-" по способности к речевому ответу.
Ведение пациентов в "истинной" коме (VS) - всегда этически сложная проблема. Даже в условиях, когда не требуется искусственное поддержание дыхания и кровообращения, пациенты все равно требуют постоянного изнурительного ухода и терапии - прежде всего, по профилактике лёгочных инфекций, которые и становятся частой причиной гибели коматозников. Второй момент, вегетативное состояние часто сопровождается спастическими параличами - буквально судорожным спазмом мышц, который не даёт разогнуть конечности и по многим свидетельствам причиняет больным постоянные страдания. При этом, долгое время считалось, что отсутствие поведения означает отсутствие сознания, а следовательно и возможности воспринимать боль, но изучение маркеров сознания (прежде всего, электрофизиологических) показало, что зачастую это не так. Существует теория двигательно-когнитивной диссоциации, которая предполагает наличие "скрытого" сознания, возможности воспринимать и обрабатывать стимулы, но неспособности сформировать ответное поведение. Такое состояние называют cortically mediated state (CMS) или non-behavioral MCS, в обоих случаях смысл в том, что пациенты генерируют детектируемый нейровизуализационными методами ответ на стимул, но не поведение.

Почему в начале поста я упомянул этику? В странах, где разрешена эвтаназия, суть этического выбора очевидна. В странах, где легальной эвтаназии нет, все ещё стоит вопрос: нужно ли, например, продавать квартиру ради очередного курса реабилитации, который не даст никакой надежды на улучшение, а лишь позволит поддержать жизнедеятельность. Значительная часть людей в VS не выйдут из него никогда, но есть и те, кто улучшается до MSC-, MSC+ или даже нормального сознания; до улучшения, однако, могут пройти годы.

Исследователи из льежской Coma Science Group решили посмотреть исходы у пациентов в VS и non-behavioral MCS. Дифдиагноз они проводили с помощью ПЭТ с ФДГ, а именно, по визуально детектируемому отсутствию/сохранению метаболизма в регионах лобно-теменной сети. Выяснилось, что у пациентов с сохранным метаболизмом выше мощность альфа и тета-ритмов на ЭЭГ, а также выше связанность альфа-ритма. Дельта-ритм напротив, был менее мощным и менее связанным. У "истинных" вегетатиков также наблюдалось большее истончение коры в нижних лобных и веретенообразных извилинах, правой височной доле и правой инсуле (все обследованные пациенты были состоянии хронического нарушения сознания более 15 месяцев, т.е. вполне успевала развиться атрофия коры). Но самое главное, пациенты со "скрытым" сознанием имеют больше шансов на улучшение. За год наблюдения из вегетатиков не улучшился никто (50% умерли, 50% остались в прежнем статусе), а из non-behavioral MCS почти треть вышли в малое или даже полное сознание. Довольно круто.

Напоследок добавлю. Мне самому доводилось работать с вегетатиками: это довольно странное чувство – человек полностью неподвижен, ни на что не реагирует, но на томограмме видно, что внутри еще теплится нейрональная активность. А через несколько лет он приходит на контроль на своих ногах. Но такие случаи, к сожалению, редкость.

Исходы пациентов (в процентах) с разными диагнозами, сделанными на основании ФДГ-ПЭТ.
UWS – unresponsive wakefulness syndrome, вегетативное состояние без ответа на стимулы,
MCS* – малое сознание без поведенческих проявлений,
MCS – малое сознание,
ЕMCS – состояние выхода из малого сознания в полное.

Картинка про то, как выставляли диагноз. CRS-R – это Coma Recovery Scale‐Revised, шкала поведенческих ответов на стимулы. Ее результаты совмещали с данными ПЭТ. Использовались значения SUV (standard uptake value) - это такой суррогат абсолютного уровня поглощения глюкозы тканями организма. Выполняя ПЭТ с измерением SUV, нужно быть очень аккуратным, т.к. на его значение драматически влияет калибровка томографа, сахар крови, случайное подкожное введение РФП и т.д.

Осутствие поведенческого ответа при наличии относительно высокого уровня SUV в лобно-теменной коре позволяло поставить диагноз MCS*

Только что выкатили совершенно потрясный датасет с атласами распределения в живом человеческом мозге 18 рецепторов и транспортеров для 9 нейротрансмиттерных систем: https://github.com/netneurolab/hansen_receptors

Статья (препринт) тут: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.10.28.466336v1 там много всего интересного, постараюсь написать саммари, когда появится минутка.

На картинке для примера вам – карта каннабиноидных рецепторов 1 типа

С помощью нейроимпланта остановили депрессивный эпизод у 36-летней пациентки - статья в Nature Medicine.

У пациентки, которую зовут Сара, была резистентная к лечению депрессия: не помогли антидепрессанты, курс ЭСТ и ТМС. Но эффект от экспериментального лечения появился почти сразу. А за двенадцать дней с нейроимплантом пациентка вышла в полную ремиссию.

В середине 2010-х уже пробовали подавлять активность в передней поясной коре с помощью вживленных электродов. Это должно было уменьшить навязчивые негативные мысли, которые почти всегда сопровождают депрессию, но в главном исследовании значимых результатов не получили.

Новый подход основан на двух идеях: депрессия требует персонализированного подхода; нейроимплант должен регулировать сам себя. Саре на первом этапе вживили десять электродов, которые считывали активность в связанных с депрессией участках мозга и потом мониторили их активность десять дней. Пациентка параллельно проходила тесты на депрессивную симптоматику. В итоге оказалость, что высокочастотный ритм в амигдале в 77% случаев предсказывает нарастание депрессивной симптомов. То есть получили индивидуальную метку депрессии именно этой женщины. Скорее всего, в других случаях депрессии метки будут другими.

На втором этапе были тестовые стимуляции (я об этом немного писал), чтобы определить лучшее место воздействия. Стимуляция амигдалы ничего не принесла, но стимуляция VC/VS* в вентральном стриатуме оказалась эффективной (в 11 случаях из 13). И теперь нейроимплант стимулирует VC/VS в течение 6 секунд, когда срабатывает индивидуальный предсказатель депрессии - и стабилизирует настроение. Сара даже не замечает этого.

Немного пессимизма. Нейроимплант похож на прекрасное будущее, которое уже наступает, но это только один успешный случай. Первые попытки стимуляции передней поясной коры тоже были оптимистичными, но ничем не закончились.

*неведомое место на стыке передней ножки внутренней капсулы и вентрального стриатума, если интересно

Ребята из Сберлоги попросили запостить информацию об их докладе и поиске сотрудничества по RNAseq. Доклад об электрофизиологическом и транскриптомном исследовании на мышиной модели шизофрении. Сам я в мышах ничего не понимаю, работал с ними в последний раз на втором курсе, а к животным в психиатрии отношусь с большой осторожностью. Но при этом горячо люблю мультимодальные исследования. Так что вот:

https://yangx.top/sberloga/120

Приехал свежий препринт о механизмах развития болезни Альцгеймера. Коллабораторы взяли когорту из 327 участников с разным амилоидным и когнитивным статусом, у которых были измерены: а) уровень растворимого гиперфосфорилированного тау-белка в спинномозговой жидкости, б) уровень когнитивных нарушений, в) отложение в мозге амилоидных бляшек (измеренное при помощи Ab-PET) и г) накопление в мозге нерастворимых аггрегатов тау белка (tau-PET), причем последнее измерялось неоднократно, что позволяло оценить скорость распространения тау в разные регионах мозга.
Авторы опирались на несколько ранее доказанных явлений, а именно: что амилоидные бляшки возникают в начале БА и не коррелируют с развитием симтомов, а тау-включения – напротив, коррелируют, что распространение тау в мозге осуществляется по проводящим путям, т.е. по аксонам, а также – что наличие в межклеточной жидкости амилоидных бляшек стимулирует нейрональную активность, в частности аксонарный транспорт.

Путем сложных (реально сложных!) статистических вычислений – тестирования различных гипотез взаимодействия четырех вышеуказанных измерений, авторы сконструировали модель патогенеза БА, которая вкратце выглядит так – см. рисунок. Вначале накопление амилоидных бляшек вызывает увеличение количества растворимого гиперфосфорилированного тау и его распространение через аксоны и синапсы. Повышение концентрации растворимого тау ведет к образованию нерастворимых включений неправильно свернутого тау, которые, в свою очередь, начинают самореплицироваться и через гибель нейронов обуславливают когнитивный дефицит. Причем быстрое распространение растворимого тау в отдаленные регионы характерно для начальных стадий болезни, до появления симптомов, тогда как локальная аггрегация нерастворимых включений и расширение "очагов патологии" наблюдается уже на поздних стадиях.

Из работы следуют и практические выводы по терапии. Существующие (и провалившиеся в клинисследованиях) анти-амилоидные препараты, равно как и разрабатывающиеся анти-тау агенты, снижающие выработку и фосфорилирование тау, могут быть эффективны только на очень ранних стадиях, до того, как патология распространилась по всему мозгу. Пока не разработаны специфические ингибиторы реакции свертывания тау, все, на что мы можем влиять – скорость развития болезни. Но и это немало: пример с лечением ВИЧ говорит нам о том, что болезнь можно успешно купировать и контролировать в течение долгих лет.
Остается добавить от себя, что как только появится эффективная терапия, станет осмысленной и ранняя диагностика – все эти дорогие ПЭТ-исследования с амилоид- и тау-специфичными лигандами, которые разработаны и верифицированы много лет назад, но в нашей, например, стране до сих пор не используются за ненадобностью.

Нерастворимый Тау распространяется из региона первичного накопления в височной доле в медиальную теменную и латеральную лобную области. Рост количества тау-аггрегатов составляет 3,6% в год у недементных (начальная стадия БА) и 10% в год у дементных пациентов. У участников с отсутствием амилоидных бляшек рост базового уровня нерастворимого тау фактически отсутствовал

Ещё один метод изучения in vivo головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера - визуализация нейровоспаления. Возьмём, например, TSPO - трансмембранный белок, участвующий в транспорте холестерина и порфиринов от внешней ко внутренней мембране митохондрий. В ЦНС этот протеин экспрессируется, в основном, в микроглии и реактивных астроцитах; соответственно, его классический лиганд РК11195, помеченный изотопом 11C, используется для оценки совокупной плотности этих двух маркеров нейровоспаления (подробнее про TSPO и его лиганды можно почитать, например, здесь).

Для клинической диагностики это все не очень подходит, в силу низкой специфичности, а вот для исследований патофизиологии - в самый раз. Предполагается что активированная микроглия участвует в развитии болезни Альцгеймера дважды: сперва пожирая амилоидные фибриллы - нейропротективный фенотип (недавно слышал на одной конфе, что сбой этого процесса, вероятно, является ключевым фактором патогенеза), а затем уничтожая нейроны, пораженные включениями тау - цитотоксический фенотип.

На продромальной стадии болезни (умеренные когнитивные нарушения в симптоматике при достаточно высокой концентрации амилоида на ПЭТ) в мозге 85% больных были найдены также и кластеры нейровоспаления. Локальные уровни амилоида и TSPO на этой стадии коррелировали, а уровни тау и TSPO – нет, то есть воспаление взаимодействовало преимущественно с амилоидозом. Лонгитьюдное исследование этой же когорты больных показало, что со временем уровни амилоида и тау нарастали, а уровень TSPO снижался. При этом, интенсивность и локализация нейровоспаления перестали коррелировать с амилоидозом и начали – с уровнем тау. А где тау, напомню, там и потеря нейрональной массы.
Вдобавок, ещё одна группа с УКР и исходно низким уровнем амилоида (и отсутствием тау) – иными словами, больные на доклинической стадии – за время двухлетнего наблюдения показала корреляцию уровней амилоида и TSPO, ещё раз подтверждая гипотезу о роли нейровоспаления на раннем этапе.

Все это, конечно, пока пилотные исследования на малой выборке, которые, правда, хорошо перекликаются с результатами на животных. Кстати, до кучи можно вкинуть еще одну прошлогоднюю работу на человеках, где было показано, что чем выше периферические маркеры воспаления (интерлейкины и TNFα в цереброспинальной жидкости) на раннем доклиническом этапе болезни – у когнитивно сохранных, генетически предрасположенных пациентов – тем ниже уровне уровни амилоида и тау в тех анатомических зонах, где они обычно образуются. Соблазн поиграть про- и противовоспалительными компаундами при разработке новых вариантов терапии тут очевиден, как и научная/клиническая значимость ПЭТ – при испытании и, даст бог, применении этих препаратов, надо будет обязательно учитывать молекулярную стадию болезни.

Кортикальные карты уровней накопления трейсеров и их изменений за 2 года follow-up. 11С-PiB характеризует уровень нерастворимого амилоида, 18F-Flortaucipir – тау, а 11С-PK11195 – транслокаторного белка, связанного с нейровоспалением. По буквой А сгруппированы данные, относящиеся к когорте с исходно высоким амилоидом (УКР мигрирующие в сторону деменции), а под буквой B – к когорте с низким базовым уровнем (т.е. на самой ранней стадии болезни Альцгеймера, либо вообще не болеющие ей). Можно заметить, что на ранней молекулярной стадии болезни не происходит значимых изменений TSPO, тогда как на поздней он даже снижается

Все время существования этого канала, я старался не пускать сюда никакой политической повестки. Сегодня, в такой день это выглядит невозможным. Большая часть записей тут – попытка разобраться самому и рассказать русскоязычным людям в науке и около науки, что происходит в современном мире молекулярной визуализации. Мире дорогих, редких, труднодоступных для нашего сегмента исследований и практик. Мире, который, как я надеялся, однажды к нам придет. Мире, который я, как мог, старался сделать чуть ближе для врачей, студентов, исследователей и просто всех интересующихся.
Сегодня это кажется бессмысленным. Мой язык – язык агрессора. Всей науке и медицине, которыми я живу, отныне суждено быть в изоляции и деградировать долгие годы. И все это ничто по сравнению с тем, что прямо сейчас гибнут люди.

Троицкий Вариант собирает подписи ученых против войны. У них какие-то чудовищные проблемы с сайтом, но с третьей попытки, с десктопа мне удалось оставить комментарий.
Есть еще петиция на Change.org. Понятно, что все эти подписи ничего не изменят. Если чувствуете в себе силы делать что-то еще – вы и сами все знаете.