#болезньПаркинсона #сигнальныйпуть #ингибиторLRRK2 #news

Экспериментальное лекарство для блокирования начала болезни Паркинсона показало свою безопасность.

Соединение, обнадеживающее в борьбе с неизлечимым на сегодняшний день нейродегенеративным заболеванием, успешно прошло испытания на животных и стадию оценки безопасности, но не эффективности, на человеке. Ценность этого соединения в том, что оно подавляет клеточный сигнальный путь, который запускает патологический процесс и на который ученые были нацелены последние 20 лет. В настоящее время начинаются расширенные клинические исследования этого препарата, сообщает Science.org.

Болезнью Паркинсона страдают 10 миллионов человек во всем мире. В головном мозге этих людей перестали производить нейтротрансмиттер дофамин, а то и вовсе погибли определенные клетки, дофаминергические нейроны. Со временем это приводит к нарушению функций мозга, тремору и потере мышечного контроля. Существующие лекарства могут восполнить недостаток дофамина и уменьшить симптомы, но нет средств терапии, способных замедлить или сдержать развитие заболевания. Объектом нового исследования стал ген фермента под названием богатая лейцином повторная киназа 2 (leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2). Люди с мутацией по этому гену подвержены высокому риску болезни Паркинсона. Помимо прочих, роль LRRK2 заключается в том, чтобы модифицировать семейство белков гуанозин-фосфатаз Rab, которые служат своего рода диспетчерами, направляющими потоки белков внутрь клетки и из нее. Мутации приводят к тому, что работа белков Rab ускоряется, но при этом снижается эффективность клеточных структур лизосом, которые перерабатывают нежелательные белки и их обломки. В результате происходит накопление токсичных побочных продуктов, которые убивают нейроны и приводят к развитию болезни Паркинсона.

В 2012 году исследователи из компании Genentech открыли кандидатный препарат, который подавляет LRRK2. Ученые из калифорнийского стартапа Denali Therapeutics незначительно изменили структуру этого вещества и получили лекарство-ингибитор LRRK2 (DNL201), которое можно принимать до месяца. В экспериментах на животных было показано, что DNL201 действительно блокирует LRRK2, снижает функцию Rab и улучшает работу лизосом. Но уже в исследованиях на животных выяснилось, что в тканях легких и почек, которые обычно производят продукт гена LRRK2, называемый дардарином, на высоком уровне, появились более крупные, чем обычно, везикулы. Это находящиеся внутри клетки защищенные мембраной сумки, которые заполнены жидкостью. Это вызывает опасения относительно возможных побочных эффектов, которые препарат DNL201 может вызвать у людей. А потому до начала клинических испытаний авторы на протяжении 28 дней давали DNL201 крысам, макакам и 150 добровольцам. Идея заключалась в том, чтобы снизить уровень дардарина до значений, при которых функция белков Rab восстановилась бы до нормальной, но сделать это так, чтобы не заблокировать дардарин полностью. У животных лекарство снизило уровни Rab и улучшило функцию лизосом. 122 добровольца и 28 пациентов с болезнью Паркинсона переносили DNL201 хорошо, никаких признаков проблем с легкими или почками и других побочных эффектов у них также не наблюдалось. Результаты исследования опубликованы в Science Translational Medicine.