Как может выглядеть медицина будущего? Пятьдесят специалистов из ведущих лабораторий США выдали базу: “Большие вызовы на стыке инженерии и медицины”. По сути, это дорожная карта, где обозначены ключевые технологии на пару десятилетий вперед. Не про всю медицину в целом, но про самую, пожалуй, перспективную ее часть — ту, что касается био- и нейро-инженерии.

Главное, что я бы отметил — переход от манипуляции биохимией (фарма) к управлению коллективами клеток (инженерия). Здесь разница в уровнях, на котором происходит воздействие, и это согласуется с тем, что я писал ранее. Другой важный переход: “от лечения симптомов заболеваний с помощью малых молекул широкого действия к лечению непосредственных причин заболеваний”.

Ожидается много всего: персонализация, мультимодальные данные, моделирование in silico и in vitro, умные материалы, выращивание тканей, управление иммунной функцией, редактирование генома. Но главное, что добавится, это возможность “заменять детали”, от клеток до органов.

Это будет не так просто — нужно уметь контролировать поведение тканей в организме, вдолгую. Авторы не затрагивают такие свойства как эволюция или агентность, пусть и зачаточная, что может сильно усложнить задачу. Но в целом картина хорошо расписана, для интересующихся must read.

«Мини-печень» вырастет в лимфатическом узле человека, сообщает нам Nature. Биотехнологи из LyGenesis ввели донорские клетки печени в лимфатический узел пациента с печеночной недостаточностью. Идея состоит в том, что в течение нескольких месяцев донорские клетки вырастут в «миниатюрную печень», фильтрующую кровь.

Пациент, получивший лечение 25 марта, выписан из клиники и успешно восстанавливается после процедуры. Как утверждает СЕО LyGenesis, лимфатические узлы идеально подходят для выращивания мини-печени, поскольку получают много крови, и их сотни по всему телу. Компания уже тестирует аналогичный подход к выращиванию клеток почек и поджелудочной железы в лимфатических узлах животных.

Новую попытку ‘обратного инжиниринга мозга’ финансируют AFOSR и IARPA*, что любопытно. Вышел препринт, где изложены концепция и подход, авторы из UC Davis, UC Berkeley, MIT, Stanford, Georgia Tech, UT Austin, University of Florida. Настрой серьезный.

Их кредо: с появлением новых поколений фотонных и электронных мемристивных материалов задача выглядит куда более реалистичной. Следует отказаться от КМОП, от архитектуры фон Неймана и перейти на электронно-фотонные 3D схемы и биоправдоподобные алгоритмы, чтобы воспроизвести пластичность, адаптивность и способность обучаться на шумных данных. Повторяя за мозгом, они хотят получить энергоэффективные и не жадные до данных вычисления — то, что мозгу дается легко.

В препринте подробно о том, что и как они будут делать. Ключевое — фраза о разработке “интеллектуальных агентов, которые могут работать в тандеме с людьми над сложными задачами в шумной и непредсказуемой среде”. Вот откуда здесь AFOSR и IARPA. Это часть стратегии, где также и DARPA c программой N3, а восходит она к отцам-основателям Агентства, таким как Дж. Ликлайдер с его “Симбиозом человека и компьютера”.

Очевидно, интерес к нейроморфным вычислениям будет расти, поскольку нейросети прожорливы, а материалы становятся все более биомиметическими.

* Военно-воздушное управление научных исследований США и Агентство передовых исследований в сфере разведки США.

В Science пишут, что по мере старения ослабевает связь между мозгом и телом, а также слабеет 'общение' между органами, и ученые подозревают здесь причинную связь. Важно, что не только мозг взаимодействует с разными органами и тканями через пути иннервации, но и сами органы/ткани, включая печень, кишечник, сердце, легкие, мышцы и даже кости, пересылают друг другу сигнальные молекулы.

Такая межорганная коммуникация есть условие здоровья и долголетия — эта идея набирает силу.

Помню, как лет 15 назад А.М. Оловников предложил “безумную” гипотезу, объясняющую ход эволюции. Он придумал механизм усиления evolvability, и там разные органы связывались через мозг с гаметогенной тканью, отправляя сигналы в половые клетки. Он опубликовал статью в “Биохимии”, и тогда она казалась чистейшей фантазией.

Но если отбросить фантазии, то разные органы и ткани общаются, например, в ходе регенерации и заживления ран. Как указывают биологи из Дьюка, регенерация — это не локальное событие, а процесс, охватывающий все тело. Здоровые ткани, отдаленные от места повреждения, тоже участвуют в деле.

Картина этих сложных взаимных связей рождает еще одну “безумную” идею — попробовать лечить больной орган путем воздействия на другой, здоровый. Ее даже можно проверить.

Салли Эди в новом лонгриде “пинает” электроцевтику, но лишь затем, чтобы провозгласить электроцевтику 2.0. Она настаивает, что биоэлектронная медицина должна работать не только с нервами, но и охватывать все прочие не-нейрональные клетки организма.

Хороший посыл, и логику она излагает в целом верно, а вот ее атака на “нейроцентричность” — крайне неудачное решение. Эти подходы не нужно противопоставлять, они не конфликтуют, как и не стоит игнорировать ключевую роль нервной системы в регуляции множества процессов в организме.

Эди, конечно, поклонница работ Майкла Левина. Она давно пишет о биоэлектричестве и в TR фактически продвигает видение, к которому призывает Левин. Только он делает это корректнее и на более продвинутом уровне — например, в этой статье. Текст Эди годится для быстрого входа в тему, а если есть желание понять глубже, см. текст Левина с соавторами.

О зрении языком, сенсорном замещении и нейрореабилитации. Юрий Данилов из UW-Madison рассказывает, как электрическая стимуляция языка помогает при травмах мозга. Это главный эксперт в мире по данной теме, он стоял у истоков технологии, через него прошли сотни тяжелых пациентов. По просьбе Центра биоэлектрических интерфейсов НИУ ВШЭ Данилов прочел часовую лекцию на весенней школе.

Мечтаю, чтобы он написал книгу: мыслит как ученый, фундаментально, но еще у него богатый и уникальный опыт невролога. Про 'зрение языком' более развернуто можете прочесть в интервью, которое я взял у Данилова много лет назад. Еще подробнее и глубже про мозг и нейропластичность — см. видео его бесед с Олегом Кубряком. Пищу для ума гарантирую.

Идея исцелять себя “силой мысли” крайне заманчива, при условии, что для этого есть реальная почва. Вижу, как растет внимание к нейро-иммунным взаимодействиям, и ярким открытием пару лет назад стало обнаружение в мозге следов иммунной памяти — ее можно повторно активировать и вызвать воспаление где-нибудь в брюшной полости.

Это и другие похожие исследования намекают на возможность регулировать здоровье организма через изменение состояния мозга. Я не раз касался этой темы здесь или здесь, также см. еще одну заметку Nature.

И вот на днях выложили программу мега-конференции Neuroscience 2024, которая пройдет в Чикаго в октябре, и там заявлена лекция “От мыслей к иммунитету: нейроиммунологическая перспектива”. Лекцию прочтет та самая Ася Роллс из Техниона, открывшая иммунную память в мозге. И расскажет в т.ч. про “терапевтический потенциал мозга”. FYI, концепция вкратце изложена ею в статье “Immunoception: the insular cortex perspective”.

А пару недель назад в Cold Spring Harbor прошел симпозиум “Brain Body Physiology” с примечательным составом участников. Кроме Аси Роллс там была, например, Полина Аникеева из MIT (кстати, обе родились в России), Мишель Монже из Stanford (главный эксперт в нейробиологии рака, та самая), Ардем Патапутян из Scripps (нобель 2021 за механорецепторы), Кевин Трейси из Feinstein (отец электроцевтики, открывший воспалительный рефлекс), Руслан Меджитов из Yale и другие мощные люди.

Можете посмотреть небольшие беседы с ними, записанные на симпозиуме. Это фронтир. Здесь сходятся линии из разных областей, таких как нейробиология стресса, эффект плацебо, иммунология, иннервация органов, микробиом, нейронаука рака и т.д. С него видны перспективы: медицина будет активнее задействовать связи мозга с телом и психические процессы.

В развитие темы Brain/Body из предыдущего поста: как уже организм влияет на психику. Как раз контексте нейро-иммунных взаимодействий см. недавний лонгрид в Science — о том, что иногда хронические психические заболевания, от которых людей лечат годами без малейшего успеха, вовсе не психические. Они имеют аутоиммунную природу, и больные быстро нормализуются после иммунотерапии. Бывает, достаточно дать правильный препарат.

Год назад я давал ссылку на потрясающую, в духе Оливера Сакса, историю от Washington Post: A catatonic woman awakened after 20 years. Her story may change psychiatry. О девушке, которая пережила психоз и на 20 лет впала в кататонию с тяжелой шизофренией. А затем один врач догадался посмотреть антитела в ее крови, и стал лечить ее иммунодепрессантами. И она вернулась!

Гуманна ли гуманизация? В научном центре Техасского университета создали мышей с полноценной человеческой иммунной системой. У таких мышей от человека полностью функциональные лимфатические узлы, герминативные центры, лимфоциты и другие клетки, отвечающие за выработку антител и иммунных реакций, идентичных человеческим. Кишечный микробиом тоже от человека.

Их делают, чтобы тестировать лекарства “почти на людях”, то есть приблизить биохимию к нашему организму и надеяться, что так сработает лучше, чем на обычных мышах.

Создают и мышей с химерным мозгом, где часть клеток мышиные, а часть — человеческие. В Rutgers недавно подсадили в грызунов уже не только нейроны человека, но и разные виды глии. По мере созревания in vivo клетки человека начинают контактировать между собой в мозге мыши. Это имеет смысл ради изучения расстройств, при которых важны глиально-нейрональные взаимодействия. Такие эксперименты будут множиться.

Мысль тут, конечно, быстро сворачивает к обезьянам. Несколько лет назад ученые уже получили химерные эмбрионы яванского макака, где часть клеток были человеческими. Следующий неизбежный ход — гуманизированный примат с химерным мозгом. Технологии есть: можно вживить ему в мозг человеческие клетки или органоиды, либо вырастить химеру методом ‘комплементации бластоцист’, а можно отредактировать сам геном.

Эта ‘игра’ пойдет всерьез, когда ученые начнут спорить о процентах: сколько человеческого в обезьяне допустимо, и с какого уровня уже перебор. Никто не знает — мы вступаем в новую эпоху. Мыслители разных веков много рассуждали о животном начале в человеке. Теперь им предстоит учиться рассуждать и в обратную сторону.

Квалиа, осознанные сновидения и соблазн нейротехнологий. Есть давняя проблема с нейротехом и, в особенности, нейроинтерфейсами: потенциал кажется мощным, но очень мало идей, как его раскрыть за пределами медицины.

Внятных сценариев мало, по большей части ерунда вроде управления автомобилем ‘силой мысли’. Более-менее системно звучит идея усиления командных взаимодействий людей и машин (ИИ агентов). Зерно в ней есть, но насколько BCI тут поможет, вопрос открытый.

Как-то мне попался занятный список потенциально возможных применений нейротеха, от тривиальных до чудных, типа временного расщепления сознания, избирательной амнезии или новых квалиа. Как и авторы, далеко не все перечисленное там я одобряю, но список намекает на подрывной потенциал нейротехнологий лучше, чем многие другие варианты, что я видел.

Сюда хорошо ложится то, что пишет Эрик Волльберг, директор небольшого стартапа Prophetic, в эссе “Qualia Takeoff in The Age of Spiritual Machines”. Он полагает, что исследование пространства переживаемого опыта станет одним из главных проектов XXI века. Технологии позволят людям испытывать больше разнообразных квалий.

Prophetic продает ультразвуковой гаджет для вызова осознанных сновидений. Волльберг считает, что его стартап лишь предвестник ‘взлета квалий’, когда пространство сознательных переживаний, потенциально доступных человеку, будет быстро расширяться за счет новых технологий и знаний. В Х он выложил картинку из статьи неврологов из Coma Science Group — я упоминал эту статью четыре года назад, и она весьма примечательна.

В ней авторы предложили рассматривать все состояния сознания как области в многомерном пространстве. В этом пространстве полно пустот, что намекает на возможные скрытые, неизвестные состояния и присущие им режимы работы мозга. Отсюда прямой путь к идее “заглянуть” в эти пустоты, хотя авторы благоразумно ее не высказывают.

Но она напрашивается. Не исключено, что поиск и “продажа” новых продуктивных состояний сознания и/или новых необычных переживаний станет со временем массовым продуктом нейротехнологий.

Вот эта картинка. Она примитивна, т.к. всего лишь иллюстрирует принцип: человек как подмножество состояний сознания. В течение жизни мы перемещаемся внутри этого пространства, переходя из одного состояния в другое (напр., из бодрствования в сон и обратно). Есть и более редкие состояния, экстремальные, они тоже наши, принадлежат тому же пространству и, по сути, очерчивают границы человеческой психики.

Возможно, есть своего рода «трение» при переходе между разными состояниями, и мозг выбирает более легкие переходы. Тогда, вероятно, врачи научатся снижать «трение» и выводить людей из патологических состояний.

Но вот вопрос: что в промежутках? Если там неизвестные состояния, тогда их можно открыть; если они невозможны, то это может пролить свет на устройство сознания. Еще один интригующий вопрос, который вытекает из предложенной схемы: что за пределами пространства? То есть, реально ли [гипотетически] выйти дальше, ну например, вправо, т.е. обрести более высокую степень бодрствования, чем дано нам природой?

Никогда мне не нравилась интерпретация Эверетта. На мой взгляд, она порождает слишком сильные парадоксы, а от физики я жду большего изящества. Но зато эти парадоксы вновь и вновь вдохновляют писателей и режиссеров: они строят на этом свои сюжеты. Если вы вознамерились посмотреть сериал “Темная Материя” / Dark Matter, вышедший на Apple TV+, то предлагаю сперва включить эту новую лекцию.

Алексей Семихатов говорит о странностях квантовой механики. Без привязки к сериалу, но просмотру “Темной материи” поможет. Сама лекция просто хороша.

Если хотите еще сильнее взорвать мозг, от себя добавлю 'знаменитые' статьи М.Б. Менского в УФН на тему связи квантовой физики и сознания. Правда, потреблять их надо с осторожностью, понимая, что это его личная интерпретация.

Заодно классика, ключевые труды:
🗞 A. Einstein, B. Podolsky, & N. Rosen (1935) "Can quantum-mechanical description of physical reality be considered complete?" — Phys. Rev. [PDF]
🗞 H. Everett III (1957) '"Relative state" formulation of quantum mechanics' — Rev. Mod. Phys. [PDF]
🗞 J.S. Bell (1964) "On the Einstein Podolsky Rosen paradox" -- Physics [PDF]

Где сейчас фронтир нейротеха? Смотрите: две здоровые мышки, самки, просто бездельничают в камере. Затем включаются магниты по периметру камеры, и самка с зеленой меткой вдруг спешит к мышатам, лежащим поодаль, и переносит их в “укрытие”. Вторая самка, с красной меткой, не вмешивается — ей все равно.

Ученые запустили у “зеленой” мыши паттерн поведения — заботу о младенцах. Без кабелей и электроники на голове, просто магнитным полем. Они вызывали у мышей и иные виды поведения, в зависимости от того, какие нейроны задействовали. Теперь можно собрать грызунов в одном месте и одновременно включать/выключать разные поведенческие паттерны у разных особей.

Бояться пока рано — превратить человека в зомби с помощью магнитов все еще не так просто. А вот к лечению болезней мозга мы стали немного ближе, т.к. метод позволит неинвазивно и выборочно регулировать активность конкретных нейронных контуров.

👆Как работает эксперимент выше. Обеим самкам впрыснули в мозг магнитные наночастицы, но ввели разные рецепторы, ионные каналы, для контроля. У “зеленой” мыши в участке гипоталамуса на ГАМК-ергических нейронах есть механочувствительные рецепторы, а у “красной” нет. Именно эти клетки запускают паттерн материнского ухода за младенцами — если их блокировать, самка на мышат даже не взглянет.

При включении магнитов частицы начинают ‘щекотать’ механочувствительные рецепторы, чем и активируют клетки. Выбирая, где экспрессировать рецепторы, вы определяете, какой паттерн поведения вы будете вызывать. Авторам удалось выборочно и обратимо контролировать пищевое и социальное поведение, влиять на систему мотивации у свободно подвижных особей. Разработка корейская от IBS, здесь подробнее.

Замечу, что у истоков подхода на основе наночастиц и магнитного поля стояла Полина Аникеева, и корейцы ожидаемо на нее ссылаются. Полина когда-то окончила Питерский Политех, а с июля возглавила Department of Materials Science and Engineering at MIT. 👏

P.S. Механочувствительные каналы можно открывать и напрямую ультразвуком, обходясь без частиц. В тему свежая разработка от University of Texas: носимый миниатюрный гаджет для транскраниальной стимуляции фокусированным ультразвуком. Весит всего 8.5 грамм, совместим с ЭЭГ. Просто крепится на коже головы.

Это лишь крупицы того, что происходит. И в них уже читается намек на будущее.

☑️ Вышло огромное интервью Лекса Фридмана с разработчиками Neuralink, включая Маска, а также с пациентом, которому имплантировали их BCI. Видео аж на 8 с половиной часов, но в помощь есть транскрипт: на него замедление не распространяется. Хотя и текст за раз не осилить.

☑️ Ars Technica поговорили с Беном Рапопортом, из Precision Neuroscience, бывшим соучредителем Neuralink, который ушел создавать нейроинтерфейс иного типа: тонкую пленку вводят через щель в черепе и кладут на мозг. Бен считает, что для целей BCI проникать в глубину не нужно: “все сигналы, представляющие интерес, возникают в миллиметрах от поверхности мозга”. Недавно Precision уложили на кору мозга человека 4,096 электродов, это рекорд ЭКоГ.

☑️ Is Generative AI in Drug Discovery Overhyped? — Алекс Жаворонков, СЕО Insilico Medicine: “В этой статье я выскажу свое мнение о шумихе и реальности вокруг ИИ-разработки лекарств. Обратите внимание, что я пишу с точки зрения основателя Insilico Medicine, поэтому я глубоко предвзят и противоречив”. — Небольшое, но полезное эссе, почти инструкция.

☑️ Главный врач Helius Medical Technologies, компании-продавца стимулятора PoNS (пластина подает эл. импульсы на язык) поясняет, как их устройство используется для лечения пациентов с рассеянным склерозом. Принцип действия: стимуляция языка усиливает нейропластичность в мозге, что способствует укреплению нейронных связей.

☑️ Battelle получили от DARPA $22 млн. на разработку технологии, останавливающей повреждение мозга при травме, вызванной взрывом или ударом. Когда голова травмируется, в мозге запускается каскад клеточных и молекулярных событий, как эффект домино. Идея в том, чтобы еще перед боем ввести в военнослужащего препарат, который остановит этот каскад в случае сотрясения, попадания осколка и т.д.

Пузырь генеративного ИИ начал лопаться, считает Маркус. Он упрекает обучателей крупнейших нейросеток в том, что у них нет внятной бизнес-модели, которая окупила бы гигантские затраты этого сектора. Вложены уже сотни млрд. $, а главный вопрос надежности/галлюцинаций так и не решен, что резко ограничивает применимость технологии.

Он и не будет решен, т.к. это неотъемлемое свойство GenAI, настаивает Маркус.

В целом он твердит об этом давно, но теперь предрекает крах уже в этом году: “Пользователи потеряли веру, клиенты потеряли веру, венчурные инвесторы потеряли веру”. Возможно, его сподвиг недавний отчет Goldman Sachs “Gen AI: too much spend, too little benefit?”, где проводится та же мысль, более мягкими словами (см. также разбор отчета).

Несмотря на ряд успехов GenAI, например, в генеративной (био)химии, можно видеть, как тускнеют ожидания и как меняется тон комментариев, не только у Маркуса. Все наигрались в генерацию картинок/текстов и хотят, наконец, использовать ИИ в реальных задачах. Но этот переход не дается — в силу самой природы GenAI. Ключевой изъян в том, что GenAI беззащитен перед т.н. “выбросами”. Если на входе паттерн, сильно отличный от паттернов в обучающей выборке, на ответ нельзя положиться. Такой ИИ не понимает и не мыслит, он создает новые данные по шаблону старых.

Масштабирование не избавит от проблем (см. “AI scaling myths”). Метрики, где ИИ превосходит людей в решении задач, не измеряют интеллект/мышление, а превосходство может быть хрупким. Синтетические данные — не панацея от дефицита данных для обучения, такой маневр быстро ведет к коллапсу, т.к. каждая следующая модель учится не на реальности, а на предсказании реальности предыдущей моделью, и даже малые ошибки итеративно усиливаются.

Я бы не использовал слово “пузырь”. GenAI очень интересный инструмент, со временем мы поймем, как сделать его не просто удивляющим, но и полезным. Но отрезвление ожиданий — хороший признак.

В NEJM вышли две статьи, которые никак не связаны, но обе они соприкасаются с одной глубокой темой. Первая статья сообщает о речевом нейропротезе у мужчины с прогрессирующим БАС. Введенные в мозг матрицы электродов плюс машинное обучение позволили пациенту обрести членораздельную речь — 32 слова в минуту, да еще своим же “здоровым” голосом (сеть обучили на его ранних записях).

К таким работам мы стали привыкать, но кольнула одна ремарка в репортаже NY Times: после того как мужчина “заговорил”, ухаживающие за ним медработники стали иначе к нему относиться. До того он в основном мычал, и они считали, что он умственно слаб и плохо слышит. Как только зазвучал его голос, нормальная речь, они ‘признали’ в нем полноценную личность. Его злит, что для этого потребовалась операция на мозге.

Вторая статья о том, как неврологи искали людей в неподвижных живых телах. В клиниках Бельгии, Франции, Британии и США снимали фМРТ и ЭЭГ у пациентов, не реагирующих на вопросы, просьбы, обращения. По стандартным тестам это “овощи”. Но 60 из 241 выполнили задания в уме, изменив активность своего мозга, хотя внешне это никак не проявилось в поведении. Они не могут двигаться, но слышат, понимают и думают.

Этот метод (“воображайте игру в теннис”) в 2006 году придумал Адриан Оуэн, и он в числе авторов новой статьи. Как и Стивен Лорейс из знаменитой Coma Science Group. Неоднократно писал про того и другого. У Оуэна есть прекрасная книжка “Into the gray Zone: A Neuroscientist Explores the Border Between Life and Death” — на русском “В серой зоне” — где он подробно рассказывает историю своих исследований "пациентов-овощей".

В моей интерпретации обе статьи затрагивают вопрос “что есть человек?”, или кого мы готовы признать таковым. Вопрос этот встанет с новой остротой в 21 веке, из-за развития технологий, которые показывают, как ненадежны наши интуиции и практики.

Якобы ARPA-H запускает программу по технологии замещения старого мозга молодыми клетками. Уже выбран руководитель, Jean M. Hébert, о чем в качестве инсайда сообщает Technology Review. На сайте ARPA-H таких сведений пока нет.

Hébert известен радикальным подходом к проблеме старения: он предлагает постепенно заменять все клетки тела, включая мозг, новыми клетками, полученными из стволовых. Сегодня разные группы успешно пересаживают нейроны в мозг грызунам. Главный вопрос уже не в том, приживутся ли они, а в том, как им встроиться в рабочие схемы и взять на себя нужные функции. Пока это сложно представить для памяти, психики.

Клеточная терапия может стать решением при инсультах, травмах, удалении опухолей и даже при нейродегенерации. Думаю, деньги выделят на это, и вряд ли на проблему старения. Хотя такая технология себя не ограничивает — ведь клетки можно добавить и в здоровый мозг, например, чтобы усилить его. Дождемся хода от ARPA-H.

Очень наглядно: как мозг исцеляет сердце. По сути, на картинке прообраз медицины нового типа.

Мы видим сердца мышей спустя 15 дней после инфаркта. Те, что справа, сохранились гораздо лучше — сердечной ткани больше, фиброзной меньше. В чем дело? В том, что правым мышам ежедневно стимулировали участок мозга, дофаминовые нейроны вентральной области покрышки (VTA). Это снизило воспаление и усилило заживление в сердце. Это также повлияло на печень — она стала вырабатывать больше белка, который помогает формировать новые кровеносные сосуды в поврежденной сердечной ткани. Сердце никто не лечил, только активировали клетки в мозге.

🔗 Статья в Nature Cardiovascular Research (полный текст, через vpn)
🔗 Пресс-релиз

Конечно, мыши не люди, и об этом стоит помнить. Но основания для оптимизма есть, поскольку тут мы не упираемся в различия молекул, генов и проч. [Продолжение] 👇