Вам дают $1 миллиард с условием потратить его на разработки в области биомедицины. Какие проекты вы запустите? Ровно этот вопрос встал перед Рене Вегжин в прошлом октябре, когда она возглавила агентство перспективных исследований ARPA-Health. Теперь, наконец, ответы начинают появляться. И они пока обнадеживают.

Я все ждал, какой портфель проектов соберет ARPA-H, интерпретируя его как ставку на будущее медицины. Не так важен каждый отдельный проект, сколько логика их отбора. Эта логика покажет, как именно они хотят изменить принципы лечения. И вот, первое впечатление — акцент на естественные механизмы восстановления, делегирование функций клеткам и тканям. Тот самый уход от микроуправления.

Например, не конструировать механические суставы, а регенерировать их, выращивая из клеток пациента и заменяя ими больные ткани (NITRO). Печатать из клеток новое сердце вместо имплантации искусственного (HEART) и омолаживать тимус путем перепрограммирования стволовых клеток (CDTR). Или, скажем, создавать бактерии, которые привлекут иммунные клетки к очагу опухоли (SPIKE), или же обучать иммунную систему с помощью мРНК (CUREIT). Еще идея, “живая аптека”: клетки программируют синтезировать нужные препараты прямо в организме (REACT).

Пока налицо преобладание генной, клеточной и тканевой инженерии. Или, если короче, инженерной биологии, о disruptive перспективах которой в этом канале сказано не раз. Биология становится новой средой программирования, и в этом одна из главных ставок на будущее.

И такое бывает. 52-летняя женщина с растущей с детства тератомой на голове. После хирургического иссечения кисты в ней обнаружили сальноподобное вещество, твердые сферулы и многочисленные пряди волос. Такой признак типа "мешочек с шариками", хотя и встречается редко, но однозначно указывает на зрелую кистозную тератому головы или шеи.

Взято из “Sack of Marbles” Appearance of a Scalp Teratoma | Radiology (2023)

“Neuralink заявляет, что планирует провести 11 операций по вживлению чипа в мозг пациентов в 2024 году, 27 в 2025 году и 79 в 2026 году. Затем, согласно документам, предоставленным инвесторам, число операций резко возрастет: с 499 операций в 2027 году до 22 204 к 2030 году”.

В Bloomberg вышел комплиментарный лонгрид про Neuralink, этакий тизер клинических испытаний. Автор съездил на место, ему показали овец и обезьян, и он выдал глянцевый репортаж. Говорит про комнату, где обезьяны проводят время за компьютером, выбирая и управляя за счет активности мозга (есть и фото). Содержательных деталей не так много, зато призван впечатлить Илон Маск, который у автора с ходу генерит технические решения, до которых не смогли дойти его нейро-инженеры. Из текста мы узнаём, что Маск ставит им жесткие сроки, чтобы «успеть до того, как ИИ возьмет верх. Мы хотим добиться этого с маниакальным чувством безотлагательности. Маниакальным».

Конечно, одобрение FDA окрыляет, и компания заказывает такие репортажи. Но реальная картина этой области не сводится к состязанию Neuralink vs. Synchron, и работы идут в разных местах. Скажем, только из совсем недавнего:

💥 В Rice University успешно испытали на людях новый беспроводной стимулятор мозга. Устройство размером с горошину кладут на твердую мозговую оболочку — контакта с мозгом не требуется, он остается цел, а мощности хватает, чтобы активировать кору подобно ТМС. Технология позволяет отправлять и принимать данные даже при смещении передатчика на несколько см.

💥 Вышли сразу две статьи по "temporal interference", новому методу глубокой стимуляции, когда электрические поля высокой частоты пересекаются в выбранной точке в глубине мозга, и разница частот стимулирует клетки в этой области. Воздействовали на стриатум и на гиппокамп, получая когнитивные эффекты у пациентов. Словом, успешно испытан метод неинвазивной (!) DBS на людях.

Пока мы все следим за перипетиями вокруг Open AI, сотрудники Google DeepMind опубликовали весьма примечательную статью “Социальный путь к человекоподобному искусственному интеллекту”. Авторы фактически призывают изменить стратегию дальнейшего развития ИИ — уйти от обучения изолированных систем.

Первое, что они говорят: есть предел тому, чего можно достичь обучением на статичных датасетах, даже если данных очень много. Поэтому второе: сами агенты должны генерировать данные для обучения, и делать это они будут, вступая в разные социальные отношения друг с другом. И хотя статья формально про ИИ, львиная доля ее посвящена механизмам биологической эволюции: популяционному давлению, “гонке вооружений”, макиавеллистскому отбору, разделению труда, социальному обучению и кумулятивной культуре. Словом, те процессы, что привели к сложным многоклеточным организмам и, в конечном итоге, появлению людей, следует использовать для генерации новизны. Или чуть более заумно, так можно снижать вероятность сходимости к стационарному или периодическому потоку генерируемых данных.

Путь этот довольно опасный, так как напоминает “усиление функции” в вирусологии, и функция здесь — конкуренция за ресурсы и умение обманывать. Но сам взгляд на разум как продукт взаимодействия с другими разумами вполне справедлив, и авторы считают, что пришло время многоагентных систем. Правда, умалчивают о том, какой мощи вычислений это потребует.

Новая атака на Neuralink, на этот раз от членов Палаты представителей. Вот тут подробно: “Законодатели США просят SEC начать в отношении Илона Маска расследование о мошенничестве”.

Суть обвинений — жестокое обращение с обезьянами, о чем Маск якобы знал, но прилюдно солгал, чем и ввел инвесторов и общество в заблуждение. Животные испытывали разнообразные страдания, а по меньшей мере 12 здоровых особей были умерщвлены из-за проблем с имплантами.

Письмо в SEC (Комиссию по ценным бумагам и биржам) возникло на контрасте с долгожданным одобрением FDA и недавним репортажем Bloomberg, где автор лично побывал в Neuralink и заверил читателей, что обезьяны и овцы живут в прекрасных условиях. Это даже может быть правдой, но спрос сейчас с Маска по фактам прошлых лет. Ждем реакции SEC.

Хотел написать про чемпионов микросна, пингвинов, которые спят по 10+ тысяч раз в сутки, выделяя не больше четырех секунд на каждый сон, но Илья уже рассказал лучше и полнее, чем это удалось бы мне. Правда, я ждал этой новости, чтобы отметить еще одно любопытное исследование, о котором можно прочесть в том же Science: Джессика Кендалл-Бар, сотрудница Института океанографии UC San Diego, пишет о том, как она изучала сон северных морских слонов (тюленей).

Оказалось, на суше они спят по 10 часов в день, но во время многомесячных походов в океане им хватает всего двух. Причем в сон они погружаются и ментально, и физически: чтобы достичь состояния глубокого сна, уходят вниз на 200 метров и ниже. Только так удается вздремнуть, не рискуя нарваться на акул и китов. Затем мозг переходит в фазу R.E.M., слонов настигает сонный паралич, и дальше их уносит вниз по спирали.

Как считает Джессика, морские слоны “демонстрируют беспрецедентную гибкость сна, что ставит под сомнение предположения о базовых требованиях ко сну и хронической депривации сна у млекопитающих”. Вопрос о том, сколько сна нужно мозгу, не имеет однозначного ответа. И да, как и в случае с пингвинами, эти данные были собраны ЭЭГ датчиками.

Как происходит нырок в сон, заканчивающийся REM “sleep spirals”

Сразу и Science, и Nature сообщают про “антроботов”: из клеток трахеи взрослого человека биологи создали органоиды, которые могут передвигаться с помощью ресничек. Они не только плавают и ползают, но и вызывают быстрое заживление царапин в слое культивируемых человеческих нейронов. Я писал об этом в феврале, но тогда был препринт, и вот вышла статья.

Эта работа под началом Майкла Левина — логичное продолжение истории с ксеноботами. Ксено- означает лягушку; антро-, понятно, человека. У беспокойных комочков, смахивающих на странные существа, обычный человеческий геном, без примесей и редактуры. В человеке эти клетки устилают поверхность трахеи, но если их “освободить” и дать развиваться вне организма, они собираются в комки и начинают бродить и кружить по разным траекториям.

Антро/ксено-боты — это инструмент, с помощью которого ученые пытаются исследовать скрытое разнообразие форм и поведений, возможных биологически, но которые, словно свернутые измерения, никогда не реализуются. То, что мы наблюдаем в природе, от бактерий до слонов, может быть лишь пузырьком в неизведанном пространстве потенциального.

Зная, как оно устроено, можно будет искать принципы управления формой (а по сути, поведением масс клеток), чтобы решить проблемы регенерации, рака и старения. Амбиция здесь именно такая, не меньше. К слову, та самая статья Левина про медицину будущего вновь в открытом доступе. И 'возня с антроботами' имеет прямое к ней отношение.

Органоиды мозга могут обучаться, это показали в Indiana University, подключив органоид к многоэлектродной матрице и обучив его распознавать голоса разных людей. В этой схеме электроды служили внешними слоями нейросети: через них подавали “входной” сигнал и считывали активность клеток в качестве “выхода”. Сам же органоид, как считают авторы статьи в Nature Electronics, выполнял резервуарные вычисления.

В феврале 2023 группа нейроученых из Johns Hopkins выдвинула инициативу “Органоидный интеллект”. Они предлагали подключать органоиды к электронике и создавать биологическую альтернативу искусственным нейросетям, выигрывая у тех по энергоэффективности и скорости обучения. Теперь сделан первый шаг в русле этой идеи (или второй, если считать игру в пинг-понг культуры нейронов год назад).

Хронический стресс усиливает метастазы, пишут в Cancer Cell, а я вновь думаю про тесную связь нервных клеток с опухолями, о чем сейчас все больше сведений. Не раз уже писал здесь о cancer neuroscience, а недавно в Nature вышел текст о том же.

В свое время меня впечатлил эксперимент, прямо показывающий, что активность нейронов влияет на развитие глиом. Это было сотрудничество Мишель Монже из Стэнфорда и Дэвида Гутманна из WashU. Дэвид вывел ГМ-мышей, у которых на 9 неделе развития возникали опухоли в зрительном нерве, а Мишель владела методом оптогенетики. Она стимулировала этот нерв, и опухоли становились больше и агрессивнее.

Сразу возникла идея сделать наоборот — не усиливать активность зрительного нерва, а приглушить ее. Для этого в лабе Гутманна выращивали мышей почти в темноте, при тусклом свете. И вот Монже вспоминает, что шла по коридору, когда ей позвонил Гутманн. Он сказал: “опухолей нет”.

— Что? Что значит "нет опухолей"? Ты уверен, что это те самые мыши?

— Да. Я никогда раньше такого не видел. Опухолей нет.

Они повторили опыт в Стэнфорде, а затем еще раз в лаборатории Гутманна. В темноте опухоли не развивались. А на свету — как по расписанию.

Их статья вышла в Nature в 2021-м. С той поры было еще много разных экспериментов, но этот самый наглядный.

Для серьезного погружения в тему рекомендую обзор в Cell “Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions”. А если попроще — позавчера вышел подкаст с Монже, где она рассказывает сперва про Long Covid, а далее о нейробиологии рака. По ссылке и аудио, и транскрипт.

Как может выглядеть медицина будущего? Пятьдесят специалистов из ведущих лабораторий США выдали базу: “Большие вызовы на стыке инженерии и медицины”. По сути, это дорожная карта, где обозначены ключевые технологии на пару десятилетий вперед. Не про всю медицину в целом, но про самую, пожалуй, перспективную ее часть — ту, что касается био- и нейро-инженерии.

Главное, что я бы отметил — переход от манипуляции биохимией (фарма) к управлению коллективами клеток (инженерия). Здесь разница в уровнях, на котором происходит воздействие, и это согласуется с тем, что я писал ранее. Другой важный переход: “от лечения симптомов заболеваний с помощью малых молекул широкого действия к лечению непосредственных причин заболеваний”.

Ожидается много всего: персонализация, мультимодальные данные, моделирование in silico и in vitro, умные материалы, выращивание тканей, управление иммунной функцией, редактирование генома. Но главное, что добавится, это возможность “заменять детали”, от клеток до органов.

Это будет не так просто — нужно уметь контролировать поведение тканей в организме, вдолгую. Авторы не затрагивают такие свойства как эволюция или агентность, пусть и зачаточная, что может сильно усложнить задачу. Но в целом картина хорошо расписана, для интересующихся must read.

«Мини-печень» вырастет в лимфатическом узле человека, сообщает нам Nature. Биотехнологи из LyGenesis ввели донорские клетки печени в лимфатический узел пациента с печеночной недостаточностью. Идея состоит в том, что в течение нескольких месяцев донорские клетки вырастут в «миниатюрную печень», фильтрующую кровь.

Пациент, получивший лечение 25 марта, выписан из клиники и успешно восстанавливается после процедуры. Как утверждает СЕО LyGenesis, лимфатические узлы идеально подходят для выращивания мини-печени, поскольку получают много крови, и их сотни по всему телу. Компания уже тестирует аналогичный подход к выращиванию клеток почек и поджелудочной железы в лимфатических узлах животных.

Новую попытку ‘обратного инжиниринга мозга’ финансируют AFOSR и IARPA*, что любопытно. Вышел препринт, где изложены концепция и подход, авторы из UC Davis, UC Berkeley, MIT, Stanford, Georgia Tech, UT Austin, University of Florida. Настрой серьезный.

Их кредо: с появлением новых поколений фотонных и электронных мемристивных материалов задача выглядит куда более реалистичной. Следует отказаться от КМОП, от архитектуры фон Неймана и перейти на электронно-фотонные 3D схемы и биоправдоподобные алгоритмы, чтобы воспроизвести пластичность, адаптивность и способность обучаться на шумных данных. Повторяя за мозгом, они хотят получить энергоэффективные и не жадные до данных вычисления — то, что мозгу дается легко.

В препринте подробно о том, что и как они будут делать. Ключевое — фраза о разработке “интеллектуальных агентов, которые могут работать в тандеме с людьми над сложными задачами в шумной и непредсказуемой среде”. Вот откуда здесь AFOSR и IARPA. Это часть стратегии, где также и DARPA c программой N3, а восходит она к отцам-основателям Агентства, таким как Дж. Ликлайдер с его “Симбиозом человека и компьютера”.

Очевидно, интерес к нейроморфным вычислениям будет расти, поскольку нейросети прожорливы, а материалы становятся все более биомиметическими.

* Военно-воздушное управление научных исследований США и Агентство передовых исследований в сфере разведки США.

В Science пишут, что по мере старения ослабевает связь между мозгом и телом, а также слабеет 'общение' между органами, и ученые подозревают здесь причинную связь. Важно, что не только мозг взаимодействует с разными органами и тканями через пути иннервации, но и сами органы/ткани, включая печень, кишечник, сердце, легкие, мышцы и даже кости, пересылают друг другу сигнальные молекулы.

Такая межорганная коммуникация есть условие здоровья и долголетия — эта идея набирает силу.

Помню, как лет 15 назад А.М. Оловников предложил “безумную” гипотезу, объясняющую ход эволюции. Он придумал механизм усиления evolvability, и там разные органы связывались через мозг с гаметогенной тканью, отправляя сигналы в половые клетки. Он опубликовал статью в “Биохимии”, и тогда она казалась чистейшей фантазией.

Но если отбросить фантазии, то разные органы и ткани общаются, например, в ходе регенерации и заживления ран. Как указывают биологи из Дьюка, регенерация — это не локальное событие, а процесс, охватывающий все тело. Здоровые ткани, отдаленные от места повреждения, тоже участвуют в деле.

Картина этих сложных взаимных связей рождает еще одну “безумную” идею — попробовать лечить больной орган путем воздействия на другой, здоровый. Ее даже можно проверить.

Салли Эди в новом лонгриде “пинает” электроцевтику, но лишь затем, чтобы провозгласить электроцевтику 2.0. Она настаивает, что биоэлектронная медицина должна работать не только с нервами, но и охватывать все прочие не-нейрональные клетки организма.

Хороший посыл, и логику она излагает в целом верно, а вот ее атака на “нейроцентричность” — крайне неудачное решение. Эти подходы не нужно противопоставлять, они не конфликтуют, как и не стоит игнорировать ключевую роль нервной системы в регуляции множества процессов в организме.

Эди, конечно, поклонница работ Майкла Левина. Она давно пишет о биоэлектричестве и в TR фактически продвигает видение, к которому призывает Левин. Только он делает это корректнее и на более продвинутом уровне — например, в этой статье. Текст Эди годится для быстрого входа в тему, а если есть желание понять глубже, см. текст Левина с соавторами.

О зрении языком, сенсорном замещении и нейрореабилитации. Юрий Данилов из UW-Madison рассказывает, как электрическая стимуляция языка помогает при травмах мозга. Это главный эксперт в мире по данной теме, он стоял у истоков технологии, через него прошли сотни тяжелых пациентов. По просьбе Центра биоэлектрических интерфейсов НИУ ВШЭ Данилов прочел часовую лекцию на весенней школе.

Мечтаю, чтобы он написал книгу: мыслит как ученый, фундаментально, но еще у него богатый и уникальный опыт невролога. Про 'зрение языком' более развернуто можете прочесть в интервью, которое я взял у Данилова много лет назад. Еще подробнее и глубже про мозг и нейропластичность — см. видео его бесед с Олегом Кубряком. Пищу для ума гарантирую.

Идея исцелять себя “силой мысли” крайне заманчива, при условии, что для этого есть реальная почва. Вижу, как растет внимание к нейро-иммунным взаимодействиям, и ярким открытием пару лет назад стало обнаружение в мозге следов иммунной памяти — ее можно повторно активировать и вызвать воспаление где-нибудь в брюшной полости.

Это и другие похожие исследования намекают на возможность регулировать здоровье организма через изменение состояния мозга. Я не раз касался этой темы здесь или здесь, также см. еще одну заметку Nature.

И вот на днях выложили программу мега-конференции Neuroscience 2024, которая пройдет в Чикаго в октябре, и там заявлена лекция “От мыслей к иммунитету: нейроиммунологическая перспектива”. Лекцию прочтет та самая Ася Роллс из Техниона, открывшая иммунную память в мозге. И расскажет в т.ч. про “терапевтический потенциал мозга”. FYI, концепция вкратце изложена ею в статье “Immunoception: the insular cortex perspective”.

А пару недель назад в Cold Spring Harbor прошел симпозиум “Brain Body Physiology” с примечательным составом участников. Кроме Аси Роллс там была, например, Полина Аникеева из MIT (кстати, обе родились в России), Мишель Монже из Stanford (главный эксперт в нейробиологии рака, та самая), Ардем Патапутян из Scripps (нобель 2021 за механорецепторы), Кевин Трейси из Feinstein (отец электроцевтики, открывший воспалительный рефлекс), Руслан Меджитов из Yale и другие мощные люди.

Можете посмотреть небольшие беседы с ними, записанные на симпозиуме. Это фронтир. Здесь сходятся линии из разных областей, таких как нейробиология стресса, эффект плацебо, иммунология, иннервация органов, микробиом, нейронаука рака и т.д. С него видны перспективы: медицина будет активнее задействовать связи мозга с телом и психические процессы.

В развитие темы Brain/Body из предыдущего поста: как уже организм влияет на психику. Как раз контексте нейро-иммунных взаимодействий см. недавний лонгрид в Science — о том, что иногда хронические психические заболевания, от которых людей лечат годами без малейшего успеха, вовсе не психические. Они имеют аутоиммунную природу, и больные быстро нормализуются после иммунотерапии. Бывает, достаточно дать правильный препарат.

Год назад я давал ссылку на потрясающую, в духе Оливера Сакса, историю от Washington Post: A catatonic woman awakened after 20 years. Her story may change psychiatry. О девушке, которая пережила психоз и на 20 лет впала в кататонию с тяжелой шизофренией. А затем один врач догадался посмотреть антитела в ее крови, и стал лечить ее иммунодепрессантами. И она вернулась!

Гуманна ли гуманизация? В научном центре Техасского университета создали мышей с полноценной человеческой иммунной системой. У таких мышей от человека полностью функциональные лимфатические узлы, герминативные центры, лимфоциты и другие клетки, отвечающие за выработку антител и иммунных реакций, идентичных человеческим. Кишечный микробиом тоже от человека.

Их делают, чтобы тестировать лекарства “почти на людях”, то есть приблизить биохимию к нашему организму и надеяться, что так сработает лучше, чем на обычных мышах.

Создают и мышей с химерным мозгом, где часть клеток мышиные, а часть — человеческие. В Rutgers недавно подсадили в грызунов уже не только нейроны человека, но и разные виды глии. По мере созревания in vivo клетки человека начинают контактировать между собой в мозге мыши. Это имеет смысл ради изучения расстройств, при которых важны глиально-нейрональные взаимодействия. Такие эксперименты будут множиться.

Мысль тут, конечно, быстро сворачивает к обезьянам. Несколько лет назад ученые уже получили химерные эмбрионы яванского макака, где часть клеток были человеческими. Следующий неизбежный ход — гуманизированный примат с химерным мозгом. Технологии есть: можно вживить ему в мозг человеческие клетки или органоиды, либо вырастить химеру методом ‘комплементации бластоцист’, а можно отредактировать сам геном.

Эта ‘игра’ пойдет всерьез, когда ученые начнут спорить о процентах: сколько человеческого в обезьяне допустимо, и с какого уровня уже перебор. Никто не знает — мы вступаем в новую эпоху. Мыслители разных веков много рассуждали о животном начале в человеке. Теперь им предстоит учиться рассуждать и в обратную сторону.