Пока в России еще думают, внедрять ли CAR-T-клеточную терапию рака, в Хьюстоне научились управлять этой терапией с помощью света. Для справки: при CAR-T-клеточной терапии у пациента берут иммунные клетки, T-лимфоциты, модифицируют их так, чтобы они распознавали опухоль, и вводят их обратно в организм.

Авторы статьи в Nature Nanotechnology сделали эти клетки еще и светопереключаемыми: расщепили функциональные домены CAR и вставили туда модули, реагирующие на синий свет. То есть пока не посветишь, половинки домена не слипнутся и клетка не атакует опухоль.

Это уже замечательно, так как позволяет контролировать время и силу воздействия. Но есть проблема: синий не проникает в ткани глубоко.

Поэтому еще добавили ап-конверсионные наночастицы – они преобразуют инфракрасный свет в синий. ИК-излучение проходит гораздо глубже, и теперь вся схема выглядит так, что клетки с частицами подбираются к раковым клеткам, и затем активируются внутри организма инфракрасным лучом, посланным извне.

Настоящая оптогенетическая иммунотерапия.

#cancer

Стимуляция нервов с помощью интерферирующих электрических полей.

Все началось в 2017-м, когда инженеры из MIT и швейцарского IT'IS Foundation создали новый способ стимулировать глубокие части мозга, не вскрывая череп: два высокочастотных э/м поля направляют в голову, чтобы они там пересеклись в заданной области.

Смысл в том, что эти поля почти равны по частоте, отличаясь на малую дельту – в месте их пересечения по законам физики возникнет частота биения, равная дельте. Остается подобрать частоты так, чтобы сами поля легко проникали в мозг, не возбуждая нейроны (т.е. выше 1 кГц), а дельта, наоборот, их возбуждала (<100 Гц). Получаем неинвазивный метод глубокой стимуляции, где можно целиться в нужную зону, а не накрывать все подряд.

И еще: выборочно включая разные электроды на поверхности черепа, можно перемещать зону ‘поражения’ и стимулировать любую область внутри мозга. А-ля фазированная решетка.

В таком виде это просто мечта неврологов и пациентов. Не надо сверлить дырки в черепе, широкий выбор зон воздействия, можно играть с частотами. Потенциально масса выгод.

Два года назад авторы основали стартап TI Solutions. В команде есть настоящие звезды нейронауки – Эд Бойден и Альваро Паскуаль-Леоне – так что имеет смысл следить за развитием сюжета. Японцы, к слову, уже пробуют сыграть в ту же игру, но с магнитными полями. И понятно, что метод применим и для периферических нервов.

Вот свежая работа, где так активировали седалищный нерв у мышей. Этот подход может взлететь особенно на фоне прогресса мягкой электроники, если массив из электродов будет в виде пленки на коже. Тогда по удобству и комфорту с этим мало что сможет тягаться.

Сканы фМРТ плода человека. Цветом (с двух углов зрения) указаны области мозга, синхрония между которыми растет между 20 и 40 неделями беременности.

Сканирование мозга плода могло бы помочь отследить аномалии развития еще на ранних стадиях, для чего желательно накопить большой архив таких снимков, но это проще сказать, чем сделать.

Умер E.O.Wilson, позавчера. Ученый, изменивший эволюционную биологию и дважды получивший Пулитцеровскую премию. Конечно, 92 года, и он многих пережил – давно удивлялся его форме, ведь до недавнего времени он еще выпускал книги. Летом скончался Левонтин, а теперь следом его многолетний оппонент, Уилсон.

Наследие Уилсона в виде статей и книг огромно, см. очерк Карла Циммера в NYTimes, но я лично никогда не забуду, как Уилсон в ответ на хамскую рецензию приложил Докинза: “He’s confused. Richard Dawkins is a good man, but he does not publish in peer reviewed journals and has not really examined the basic theory.”

Они не сошлись в оценке роли группового отбора. Подробнее этот эпизод я изложил тогда же, в 2012-м еще в жж. Кому-то покажется пустяком, но на кону стояла репутация обоих. Жаль, но нынче таких фигур и битв уже не бывает.

В инженерной биологии возникает все больше инструментов, чтобы управлять клеточными и внутриклеточными процессами дистанционно, с высокой точностью в пространстве и во времени. По сути, это мечта биологов-инженеров.

Например, есть генетически кодируемые белковые пузырьки, которые схлопываются под воздействием низкочастотного ультразвука. Пузырьки можно прицельно направить в раковые клетки и взорвать их изнутри, ведь ультразвук хорошо проникает в ткани. Или заполнить пузырьки лекарством, высвобождая его в нужном месте по команде.

Еще интереснее управлять функциями РНК с помощью света. Ученые создали белок, который связывается с определенной РНК в ответ на облучение синим. Это позволяет оптогенетически контролировать сплайсинг и трансляцию в живых клетках. Тот же белок применительно к CRISPR-Cas позволяет управлять транскрипцией. Да почти любую активность РНК можно подвязать к световому лучу.

Это лишь два свежих примера, важнее видеть тренд. Могут быть разные белки, реагирующие на разные длины волн и виды излучений. Могут быть наночастицы с теми же свойствами. Это обещает богатую оркестровку взаимодействий биомолекул, включая и выход за пределы обычных “живых” схем. Последнее особенно ценно с т.з. пространства синтетических организмов будущего [о чем я уже писал здесь не раз].

Дэвиду Беннету, 57-летнему пациенту с неизлечимой болезнью сердца, пересадили сердце генетически модифицированной свиньи. Операция шла восемь часов, ее провели 7 января в Медицинском центре Университета Мэриленда. По медицинским соображениям Беннет не мог претендовать на сердце от человека, и он решился на первую в мире пересадку от свиньи.

В канун Нового года FDA дало экстренное разрешение на проведение процедуры. Пока орган работает нормально, Беннет жив, но ближайшие дни/недели будут определяющими. В животном-доноре модифицированы сразу десять генов. Об этом пишет NY Times.

Четыре гена нокаутированы, включая один, который кодирует молекулу, вызывающую агрессивную реакцию отторжения у человека. Ген роста также был инактивирован, чтобы предотвратить дальнейший рост сердца свиньи после имплантации.

Кроме того, в геном свиньи вставлены шесть человеческих генов, чтобы сделать свиные органы более переносимыми для иммунной системы человека.

В октябре 2021 года была громкая новость про свиную почку, которую подключили к женщине с умершим мозгом. На этот раз живой пациент, и остается надеяться, что ему выпал счастливый билет. В случае успеха операция не только продлит ему жизнь, но и сильно продвинет ксенотрансплантологию, а тысячи пациентов обретут надежду.

Сейчас за донорскими органами длинная очередь, шанс точно будет не у всех, а развитие реанимационной медицины, размывающей границы между живым и мертвым, делает само донорство еще более проблематичным в будущем. Органы от свиней решают проблему радикально. Если подход сработает, конечно.

А вот и видео операции с кадрами бьющегося сердца прямо в груди пациента

В Science пишут, что по набору ходов шахматных партий обученный ИИ может указать, кто их делал. То есть деанонимизировать игрока. Каждый шахматист, даже любитель, имеет свой уникальный почерк игры, и нейросеть способна его выявить. В более общем виде, личность идентифицируется по присущему ей стилю принятия решений.

Следствия тут глубокие. Если, чтобы запутать следы, можно еще исказить почерк или голос, то изменить стиль принятия решений это все равно что изменить свою психику. Так что, если вы проявляете себя в мире как мыслящий субъект, машина поймает тончайшие паттерны вашего мышления и по ним вас вычислит.

Автор заметки в Science здесь останавливается и не развивает тему дальше. Но тема достойна, чтобы ее развить. Ведь если ИИ считывает стиль, то он же и способен его имитировать. Генеративные сети уже говорят голосом известных людей, воспроизводя их мимику (см. Сальвадор Дали приглашает на свою же выставку).

Воспроизвести стиль принятия решений – задача того же класса, и она будет решена.

Здесь весьма кстати недавняя статья в Nature Machine Intelligence про “персонажей, создаваемых ИИ”. Речь в статье о том, что синтезированные лица и голоса становятся все более реалистичными, и “мы предвидим, что генеративные медиа станут важной частью постоянно растущего ландшафта взаимодействия человека и ИИ”.

Все это полезно проецировать на метавселенную, рассматривая возможные сценарии. С одной стороны, чем больше времени пользователь проводит в сети, тем проще его идентифицировать по цифровому следу, и никакие vpn не помогут. С другой, боты-имитаторы могут “наследить” в стиле конкретного пользователя, и такая услуга может пользоваться спросом.

Однако куда важнее факт заселения цифровых миров синтезированными персонажами. Это не только имитации, но и заново сгенерированные “пользователи”, уникальные по набору качеств. Поскольку их можно генерировать почти в неограниченных объемах, сложиться может так, что живые люди чаще будут взаимодействовать не с живыми людьми, а с ИИ. Гораздо чаще.

Как это повлияет на психику, включая стиль принятия решений? – сказать из сегодня нельзя. Но, возвращаясь к шахматам, оставлю вас с одним наблюдением Гарри Каспарова. Он замечает, что теперь дети учатся игре не по книгам, а во взаимодействии с шахматными движками, и от этого страдает глубина понимания игры. Как следствие “сегодня игра человека все больше похожа на игру компьютера”.

Роберт Хмелевски (Robert “Buz” Chmielewski), киборг с шестью (!) имплантами в черепе, одновременно управляет парой роботизированных конечностей силой мысли. В юности, после неудачного серфинга, он стал инвалидом, а спустя 30 лет его пригласили в Университет Джона Хопкинса для участия в уникальном исследовании.

Три зонда в его сенсомоторной коре отправляют сигналы в мозг, позволяя ему получать тактильную информацию от роботов. Точно так же он мог ощупывать и осязать виртуальные объекты, используя гарнитуру Microsoft HoloLens – качество, которого нет у здоровых людей.

Участники BRAIN Initiative — ученые, что заняты инвазивными исследованиями, как на фото выше, когда людям буквально сверлят дырки в черепе и вводят в ткань мозга электронику — на днях представили доклад, где призывают уточнить, вернее ужесточить этические рамки для внутричерепных операций.

Доклад вышел в журнале Neuron. Объемный текст, но разбор полетов полезный. Авторы настаивают: научные соображения не должны влиять на клинические решения. Ученых часто преследует соблазн использовать вводимые электроды не только для пользы пациента, но заодно и для научных экспериментов — выбор зоны мозга влияет на то, какие данные могут быть собраны. Вот этот “исследовательский зуд” нужно тщательно фильтровать.

Второй момент, блеск и нищета «двойного согласия», когда врач, который одновременно и исследователь, приглашает пациента принять участие. Пациент полагается на врача как на того, кто отвечает за лечение, и может неверно истолковать суть исследования как имеющее терапевтическую пользу. Доверие или чувство долга пациента могут перекрыть рациональные доводы. Здесь тоже следует строго отделять одно от другого.

В тексте более глубокий анализ, рекомендую. О докладе пишет и журнал Science, более кратко и популярно. Я же могу отметить, в очередной раз, что дырки в черепе — путь на сегодня вынужденный, но в перспективе тупиковый. Поэтому развитию менее инвазивных технологий будем и впредь уделять особое внимание.

Духовный рост есть обратная сторона психоза, как сообщает нам крайне любопытная концепция «переломных психических состояний» (pivotal mental states, PiMS). Психика способна изменяться внезапно, радикально и дискретно — такая трансформация порой случается после сильных переживаний. Человек либо сходит с ума, либо перерождается, становясь «просветленным».

Согласно концепции, в основе драматических переходов лежат одни и те же общие нейробиологические процессы, независимо от того, завершаются они позитивно или негативно, а грань между т.н. просветлением и психозом достаточно зыбкая. В обоих случаях острый стресс включает особый режим работы мозга, усиливаются чувствительность и пластичность коры — это адаптация, чтобы резко повысить обучаемость и подтолкнуть радикальные изменения в психике.

Такой режим авторы называют PiMS. И как часто случается с эволюционными адаптациями, за выигрыш в скорости и амплитуде изменений приходится расплачиваться риском загнать психику с нормального пути в кювет, откуда уже не выбраться. Здесь можно найти аналогию в модели эпигенетического ландшафта Уоддингтона либо в понятии критического режима (criticality), но главное, речь идет о траекториях и бифуркациях, и это полезный способ думать о мозге.

Авторы связывают PiMS с активацией системы рецепторов серотонина, что похоже на эффекты приема психоделиков. Таким образом, проверять концепцию можно через вызов измененных состояний сознания и через применение психоделической терапии, ориентированной на PiMS.

Пересказ всех идей вокруг PiMS занял бы много места, поэтому рекомендую читать саму статью в Journal of Psychopharmacology, она написана ясным языком и полна ценных наблюдений. Или свежее эссе одного из авторов, где все изложено гораздо короче и проще. Плюс небольшой обзор по психоделикам, тоже недавний.

Иллюстрация концепции PiMS. Лодка подошла к развилке между «здоровым» и «больным» состояниями, психику ждет бифуркация. Исход зависит от многих факторов, от генетических до социальных, роль которых пока не вполне ясна. Символы «5-НТ2А» на лодке обозначают ключевой серотониновый рецептор, он опосредует возникновение переломных психических состояний.

Для простоты «здоровье» и «болезнь» представлены как дискретные бинарные состояния, но авторы подчеркивают, что это чрезмерное упрощение и что возможны и смешанные признаки. Например, симптомы, посттравматического стрессового расстройства и духовного роста могут сосуществовать или «кувыркаться» после травматического эпизода.

Простой эксперимент показывает, что мозг хранит память о воспалении, случившемся где-нибудь в брюшной полости, и позже эту память в мозге можно включить, вызвав воспаление снова.

Казалось бы, где мозг и где брюшная полость, но у мышей колит и перитонит активирует группу нейронов в инсулярной коре. Авторы статьи в Cell отследили эту группу, вылечили воспаление, а затем с помощью хемогенетики реактивировали те самые клетки. И воспаление вернулось.

То есть кора содержит репрезентации иммунных ответов и может их извлекать тем же путем, что и воспоминания иного рода вроде пройденного маршрута, памяти о еде, боли или виденных лицах. Как и любые воспоминания вообще. Схема едина.

Это усложняет наше понимание иммунной системы, но и дает новые идеи о ее регуляции через воздействие на нервную систему.

Разгорается скандал вокруг Neuralink Илона Маска.

В апреле 2021 мы все смотрели видео с обезьяной, играющей силой мысли на компьютере; сегодня компания готовится к испытаниям на людях. На этом фоне Комитет врачей за ответственную медицину (PCRM) подал жалобу в Министерство сельского хозяйства США, утверждая, что Neuralink и UC Davis нарушили утвержденный протокол эксперимента и Закон о защите животных.

«Записи из Калифорнийского университета показывают, что все обезьяны, которым вставили в голову аппаратуру, страдали от серьезных истощений — их имплантаты были заражены; у нескольких были судороги; некоторые из них умерли в течение нескольких дней…».

Обезьяны «испытывали сильные страдания в результате ненадлежащего ухода за животными и из-за высокоинвазивных имплантатов в голове».

Полный текст обращения в USDA см. здесь. Там в подробностях описаны нарушения по каждой обезьяне. Потеря веса и волос, понос с кровью, депрессия, инфекции, накачивание животных антибиотиками и антидепрессантами и т.п.

Как говорится, stay tuned.

Между тем Макс Ходак, со-основатель Neuralink, покинувший компанию год назад, примерно когда все смотрели то демонстрационное видео, объявил на днях, что дырки в черепе это слишком рискованно и не очень перспективно, поэтому он инвестирует в компанию Synchron, продвигающей кардинально иной подход к нейроинтерфейсам.

Я ранее уже писал про Synchron и их технологию стента, вводимого в мозг по кровеносным сосудам — они продвинулись дальше Маска, т.к. уже идут клинические испытания на людях, и довольно успешно. Стентрод в сосуде тоже далеко не идеальное решение, но во многих случаях намного предпочтительнее отверстий в голове.