Ещё два гвоздя в скворечник неэффективных препаратов - фавипиравира и ивермектина

Два исследования - одно рандомизированное и одно обсервационное - в очередной раз подтвердили, что ивермектин не работает вообще, а фавипиравир - совсем. Но если ивермектин, в том числе ветеринарный, поедают в основном самостоятельно и его основное продвижение идёт через соцсети, то фавипиравир официально включен в некоторые национальные рекомендации, в том числе - и в российские.

Начнем с ивермектина. Малайзия, 31 мая - 25 октября 2021 года, 241 человек в экспериментальной группе (стандартное лечение + пероральный ивермектин) и 249 человек - в контрольной (только стандартное лечение). Стандарт лечения состоял из симптоматической терапии и наблюдения за признаками раннего ухудшения на основании клинических данных, результатов лабораторных анализов и визуализации органов грудной клетки, никаких других этиотропных или типа этиотропных препаратов.

Первичным результатом была доля пациентов, у которых заболевание прогрессировало до тяжелой степени, определяемой как гипоксическая стадия, требующая кислородной поддержки для сохранения сатурации на уровне 95% или выше. Вторичные результаты исследования включали потребность в ИВЛ, переводы в отделения реанимации и интенсивной терапии, нежелательные явления, включая смерть в стационаре в течение 28-дневного промежутка.

Результаты предсказуемы: «Для всех заранее определенных вторичных исходов не было никаких значимых различий между группами». По первичным исходам: 21,6% на ивермектине утяжелялись, в контрольной группе таких было 17,3%.

На очереди - фавипиравир и Япония, которая всё ещё использует препарат в терапии COVID'а. Исследование обсервационное с использованием общенационального реестра стационарных пациентов со 2 марта 2020 по 30 апреля 2021 года. Оценивалась эффективность препарата у нетяжелых пациентов которые не нуждались в кислородной поддержке. Первичным исходом было возникновение потребности в такой поддержке, вторичным - необходимость в инвазивной искусственной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ИВЛ/ЭКМО) и общая смертность в течение 30 дней.

Всего было проанализировано 7654 случая. Схема «фавипиравир в начале болезни» не показала существенных различий по первичному исходу: отношение рисков (ОР) 0,825, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,657–1,04, p = 0,098. Аналогичная картина по обоим вторичным исходам: ОР 1,02 (95% ДИ 0,649–1,60) и ОР 0,869 (95% ДИ 0,519–1,46), p = 0,929 и 0,594 соответственно. Позитивного влияния на клинический исход как минимум у пациентов с нетяжелой ранней стадией COVID'а обнаружить не удалось, таким образом фавипиравир нельзя считать основным препаратом для лечения COVID, считают авторы.

Между тем, на сайте журнала «Природа» обсуждается важная тема: справедливость в научных цитированиях.

Кратко суть проблемы: современное цитирование несправедливо, потому что в основном цитируются белые мужчины.

«На протяжении многих десятилетий ученые отмечали неравномерный характер признания и доверия в академических кругах. В 1960-х годах был популяризирован «эффект Мэтью», описывающий стремительное преимущество ученых, которые уже добились успеха. А в 1990-х годах был придуман «эффект Матильды» для описания явления, при котором вклад женщин недооценивался или приписывался мужчинам», - подчеркивается в колонке.

Также отмечается, что за последнее десятилетие библиометрические оценки показали, что уровень цитируемости мужчин в среднем выше, чем у женщин, в широком диапазоне областей, включая экономику, астрономию, неврологию и физику — даже с учетом других факторов, которые могут повлиять на цитирование, такие как стаж автора, год или журнал, в котором опубликована статья. Мужчины также чаще, чем женщины, ссылаются на собственные работы. Между расовыми и этническими категориями также существует разрыв: белые ученые цитируются чаще, чем цветные в некоторых дисциплинах.

Решать проблему предлагается разными путями. Например, создано движение Cite Black Women. А еще предлагается специальный программный код, который ориентировочно оценивает расу и пол авторов отобранной литературы, чтобы можно было равномерно и справедливо всех процитировать, без гендерного или расового перекоса. А еще создана специальная база данных о работах чернокожих женщин в сфере IT. В цитированиях также предлагается указывать не только имя и аффилиацию автора, но и его нацию, сообщество или прочую значимую информацию, по которой его потом можно будет включить в справедливое цитирование.

Некоторые издательства, например Cell Press, уже предлагают - пока что добровольно - заполнять авторским коллективам специальные формы, в которых уточняется, соблюдают ли они инклюзивность и гендерный баланс в цитируемой литературе. Издательство Wiley заявляет, что оно принимает меры по повышению осведомленности о предвзятости цитирования, например, рекомендует своим журналам принять руководство для рецензентов, чтобы сосредоточиться на аспектах инклюзивности, включая разнообразие цитирования. Другие издатели, в том числе Springer Nature и Sage, говорят, что рассматривают такие изменения.

В колонке с сожалением констатируется, что не все разделяют стремление к справедливости. Хотя откровенно раситстские или сексистские комментарии редки, люди часто оправдываются, мол, они просто цитируют качественные научные данные, не заморачиваясь вопросами пола или расы. Но нужно бороться со своими явными или скрытыми предубеждениями и преодолевать нежелание глубоко копаться в источниках, чтобы обеспечить справедливое цитирование с учетом инклюзивности и диверсификации.

Вооот...

Поболтали с Пушным и Митрофановой про медицинские сериалы

АНОНС ЛЕКЦИИ В НИЖНЕМ НОВГОРОДЕ

💊 Лекция Алексея Водовозова «Как выкидывать лекарства» — 5 апреля 18:30. Вход бесплатный, по регистрации: https://vk.cc/cc9as1

Когда у молока истекает срок годности, оно прокисает. А как с лекарствами? У них тоже есть срок годности.

Что произойдет, если принять таблетки, просроченные на месяц/год/пять лет? По каким признакам можно понять, что с препаратом пора расставаться? Как правильно утилизировать различные лекарства: что можно отправить в канализацию, а что нет; можно ли сдать их в аптеку или есть другие варианты? Обо всем этом узнаем на лекции научного журналиста, врача и медицинского блогера Алексея Водовозова.

Также мы поговорим о загрязнении воды действующими веществами и метаболитами медикаментов (антидепрессантов, оральных контрацептивов, антибиотиков и других).

Лекции фестиваля «Зелёная неделя» пройдут в Парке науки ННГУ «Лобачевский Lab», ул. Ульянова, 10б

Разбор шведского опыта реагирования на пандемию COVID-19.

Опубликован подробный отчет с разбором ошибок, допущенных в Швеции с начала пандемии COVID-19.

Когда пандемия COVID-19 поразила Европу, Швеция выделялась с самого начала очевидной неторопливой и менее ограничительной стратегией по сравнению с другими странами ЕС.

Шведская стратегия оказала влияние за рубежом и стала аргументом в других странах, включая, среди прочего, США, Великобританию и Австралию, для ослабления ограничений.

Шведские сторонники стратегии естественного коллективного иммунитета способствовали широкому «контролируемому» распространению в обществе, чтобы получить коллективный иммунитет без вакцинации.

Переписка по электронной почте и заявления государственного эпидемиолога Андерса Тагнелла и других показывают, что они, по крайней мере, спекулировали на использовании детей для приобретения коллективного иммунитета, в то же время публично утверждая, что дети сыграли незначительную роль в передаче вируса и не заболевали.

💥При этом, в 2020 году смертность от COVID-19 в Швеции была в 10 раз выше соседней Норвегии.

❗️Основная причина негативного шведского опыта - "резкое отклонение от 280-летнего уважения к научным фактам" и "произвольные политические решения".

"Шведский народ был в неведении об основных фактах, таких как передача SARS-CoV-2 по воздуху, что бессимптомные люди могут быть заразными и что маски для лица защищают как носителя, так и других."

Очень немногие пожилые люди были госпитализированы с COVID-19.
Надлежащее (потенциально спасающее жизнь) лечение было приостановлено без медицинского обследования и без информирования пациента или его семьи или запроса разрешения.
"Многим пожилым людям вводили морфин вместо кислорода, несмотря на имеющиеся запасы, что фактически заканчивало их жизнь."

Дети также в значительной степени пострадали от этой пандемии, поскольку шведская стратегия решительно выступает против любого закрытия школ или мер по защите детей.
Тестирование также было ограничено и часто невозможно для детей, особенно если оно протекает бессимптомно, поэтому надежные данные о распространении SARS-CoV-2 среди детей недоступны.
При этом, многие дети все еще страдают от серьезного длительного COVID, еще больше потеряли одного или двух родителей, и есть умершие дети.

Отсутствие прозрачности.
Уклончивая структура подотчетности была еще более осложнена практикой секретности и отсутствия прозрачности.
Даже количество доступных коек в отделениях интенсивной терапии в каждом регионе не было общедоступным, и регионы не желали делиться информацией о распространении инфекций с муниципалитетами.
Многие школы не информировали родителей или даже учителей о подтвержденной передаче COVID-19 в помещениях и не сообщали об этом в официальные учреждения и призывали родителей не сообщать, инфицированы ли их дети, поскольку это «посеет страх».


https://www.nature.com/articles/s41599-022-01097-5

Пятничный дайджест

Практически все крупные фармкомпании обозначили свои позиции, никто не отозвал основные препараты с рынка, в основном ограничения коснулись рекламы, инвестиций в развитие, реже - клинических исследований. Gilead тоже не осталась в стороне, но сформулировала позицию максимально осторожно: «Хотя мы по-прежнему стремимся облегчить доступ пациентов к нашим жизненно важным лекарствам в России, все второстепенные бизнес-операции в стране были приостановлены. Любая прибыль от продажи лекарств будет направлена на гуманитарную помощь Украине. Создание новых центров клинических испытаний в России и Украине было приостановлено, и мы работаем с местными исследователями, чтобы понять, как лучше всего управлять существующими исследовательскими центрами в пострадавших районах». Gilead также подчеркнула, что пациентов поддерживает независимо от того, к какой стороне конфликта они относятся. Примерно такой же позиции придерживается Sanofi, которая продолжит текущие КИ, но в новые набирать не будет. Поставки вакцин и прочих препаратов при этом сохранятся в прежнем объеме.

Как оно там в зарубежной фарме происходит изнутри, что говорят на совещаниях - пишет в своей довольно язвительной колонке издатель одного из крутейших отраслевых СМИ Vademecum Дмитрий Кряжев, который утверждает, что к нему в руки попала подлинная аудиозапись внутреннего совещания в российском офисе Abbott.

Компания Novavax не выделила ни одной дозы своей вакцины для развивающихся стран, в то время как в развитые ушли уже десятки миллионов доз, сообщает Associated Press. Всё бы ничего, но компания получила от структур ООН (CEPI - Коалиция по инновациям в области обеспечения готовности к эпидемиям) 388 млн долларов на ускорение разработки вакцины как раз с прицелом на её поставки в рамках программы COVAX, для нужд бедных стран.

Донорство органов умерших от COVID, вероятно, безопасно. Об этом подробно расскажут трансплантологи из США и Италии через месяц на ежегодном Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных заболеваний. Сомнительными с точки зрения безопасности могут оказаться легкие и кишечник, остальные органы можно использовать без ограничений.

Риск развития сахарного диабета 2 типа после перенесенного COVID'а высок в течение первого года - это подтверждается ещё двумя исследованиями. Первое опубликовано в The Lancet Diabetes & Endocrinology, в качестве подопытных использовались ветераны армии США: более 181 тысячи участников отслеживались в течение года и сравнивались с 8 миллионами неинфицированных сверстников. На каждую 1000 человек через 12 месяцев у пациентов с COVID-19 было на 13 новых случаев диабета больше, чем у неинфицированных. В группе COVID-19 также было 12 дополнительных человек на тысячу, которые начали принимать лекарства от диабета. В целом, у двух из каждых 100 человек с COVID-19 развился диабет в течение года. Второе опубликовано в журнале Diabetologia, в группе из 35865 переболевших COVID'ом СД2 встречался на 28% чаще, чем в группе с инфекциями дыхательных путей нековидного происхождения.

На сайте журнала «Природа» опубликована колонка о том, что четверть медицинских исследователей, участвующих в клинических испытаниях в Австралии, не задекларировали финансирование со стороны фармацевтических компаний. Там упоминаются и другие цифры, скажем, метаанализ 2021 года, проведенный в основном в США, показал, что в среднем две трети авторов клинических испытаний не упомянули хотя бы один финансовый конфликт в опубликованных работах.

«Африканский парадокс» низкой заболеваемости и смертности от COVID'а скорее всего связан просто с отсутствием должной диагностики и регистрации летальных исходов. Только в одном морге в одном городе одной африканской страны до 90% тел дают положительный результат на COVID, причем только у 10% из них был положительный тест при жизни, подавляющее большинство вообще не тестировалось и не попадало в поле зрения медиков.

Минутка рекламы коллег из российской науки - канал «Зоопарк из слоновой кости», посвященный в основном проблемам вузов, исследований и учёных, в т.ч. молодых. Причем не только и скорее даже не столько в медицине. Я эту сторону деятельности знаю плохо, а авторы канала - как раз очень хорошо. Читайте, просвещайтесь, если кому интересно.

Разработка антибиотиков замедляется

Как свидетельствует отчёт BIO, глобальной торговой ассоциации, представляющей биотехнологические компании, академические учреждения, государственные биотехнологические центры и связанные с ними организации, менее половины компаний по производству антибиотиков, начавшие работать в этом направлении в последнем десятилетии, продолжают свою работу и сейчас.

В XX веке было создано более 90% всех антибактериальных препаратов, что привело к значительному снижению смертности от бактериальных инфекций, а в XXI веке пока что одни проблемы: ежегодно более 1,2 млн человек во всём мире умирают от инфекций, вызванных резистентной микрофлорой, прогнозируется почти десятикратный рост этого показателя к 2050 году.

По мнению авторов отчёта, существующий клинический ассортимент антибактериальных препаратов недостаточен для решения проблем, связанных с лекарственно-устойчивыми бактериями. За последние 35 лет одобрен один (!) новый препарат, действующий непосредственно на молекулярную мишень. Количество КИ новых антибиотиков сократилось на треть.

Скорее всего, считают авторы отчёта, антибиотики больше не интересуют БигФарму. Это видно и по объемам венчурного финансирования в последнее десятилетие: 26,5 млрд долларов для разработок в области онкологии, 1,6 млн долларов — для антибиотиков.

81% препаратов, которые сейчас проходят КИ, созданы небольшими компаниями и, видимо, именно на них следует возлагать надежды. Тем более, что для антибиотиков сейчас установлен режим максимального благоприятствования: онкопрепараты в КИ I фазы имеют примерно 5% вероятности дойти в итоге до регистрации ЛС, антибиотики — 16%. В целом по сравнению со всей отраслью антибактериальные препараты имеют вдвое больший расчетный показатель успеха.

Но и тут есть свои нюансы. Так, из 72 программ разработки антибиотиков, находящихся в стадии клинической разработки, 16 нацелены только на одну бактерию, C.difficile. Для сравнения, в клинической разработке онкопрепаратов — 3315 новых программ, из которых 160 — только для лечения рака молочной железы.

Против коронавируса за 2 года проведено КИ более 400 молекул-кандидатов, а против некоторых бактериальных возбудителей — ни одного, максимум один-два.

Подводя итоги отчёта, можно сказать, что необходимы дополнительные исследования для разработки эффективных противомикробных препаратов с новыми механизмами действия. Существует также необходимость поддерживать учёных, занимающихся исследованиями и разработками в этой области, а также клиническими испытаниями, а то за два последних десятилетия наблюдается критическая «утечка мозгов» в другие, более перспективные в смысле карьеры и заработка области фармы.

9-10 апреля, строго в соответствии с планом, состоится форум «Ученые против мифов. Пробуждение Пингвохотепа».

Снова в онлайн-формате, с 10:00 до 20:00. Все выходные мы сможем наслаждаться научно-популярными лекциями, мастер-классами и дискуссиями. Центральная тема форума, как очевидно из названия - Древний Египет, но выступления будут далеко не только исторической тематики.

Среди тем выступлений:
- Мифы о сахарном диабете: сахар, инсулин, гены и фатализм
- Астроном смотрит «Не смотрите вверх»: всё ли так с наукой в сатирическом блокбастере?
- Биполярное расстройство: неверные представления и рациональные решения
- Крошка сын к отцу пришел: эко-био — хорошо? Чем опасна бытовая химия?
- Клеопатра, царица Египта: факты против стереотипов
- «Затерянные онлайн» или новые люди? Нужно ли прятать от ребенка гаджеты и компьютерные игры?
- Сказ о том, как Пётр картошкой и табаком прорубал окно в Европу
- Спать как Штирлиц, как Леонардо или не спать совсем?
- Ядовитые, восьминогие, вездесущие, добрые и пушистые пауки
- Почему образованные люди не понимают научные теории и не принимают научные аргументы?
и др.

В течение 2-х дней бороться с мифами будут:
🎓 египтолог Максим Лебедев
🎓 астрофизик Дмитрий Вибе
🎓 врач-сомнолог Михаил Полуэктов
🎓 химик Денис Байгозин
🎓 историк Ксения Чепикова
🎓 биоинформатик Александр Панчин
🎓 врач-эндокринолог Александр Циберкин
🎓 антрополог Ирина Решетова
🎓 энтомолог Фёдор Мартыновченко
🎓 биолог Михаил Никитин
🎓 палеонтолог Ярослав Попов
🎓 антрополог Станислав Дробышевский
и многие другие - на этот раз без меня )

💥 Для моих подписчиков организаторы, по доброй традиции, подготовили 10 билетов со скидкой 30% на билеты категории "Жрец Пингвохотепа". Промокод: vodovozoff. Кто первый успел - того и промокоды.

Программа и билеты »»» https://uch.pm

Спутник V для ВИЧ-инфицированных

В не особо примечательном журнале eClinicalMedicine, который при этом таки входит в издательскую группу The Lancet, опубликована работа Дениса Логунова сотоварищи по результатам применения «Спутника V» - причём именно так, под торговым наименованием - для 24423 московских пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию (АРВТ).

Дизайн исследования - ретроспективное когортное, период - весна-лето 2021-го, то есть на закате «дикого» варианта с отголосками «альфы» и подъеме «дельты». Оценивалась эпидемиологическая эффективность, сравнение велось также по частоте госпитализации и тяжелых форм COVID'а у вакцинированных и невакцинированных ВИЧ-инфицированных.

Для оценки эффективности вакцины в отдельные периоды ВИЧ+ были разделены на две группы: вакцинированные и невакцинированные.

Полностью привитыми считались лица, получившие вторую дозу вакцины не позднее, чем за 21 день до окончания периода анализа (до начала периода и в течение периода). Те, кто заболел в течение 21 дня после второй прививки, были исключены из анализа.

Непривитыми считались те, кто не болел (не зарегистрировано ни одного случая COVID-19) и те, кому не вводили любую вакцину до и в период исследования.

Во всей когорте ВИЧ-инфицированных, получающих АРВТ, эпидемиологическая эффективность составила 76,33%, при концентрации CD4+ клеток выше 350 на мкл - выше, 79,42%. Защита от госпитализации - 90,12%, защита от тяжелого или среднетяжелого течения - 97,06%.

Для дельты показатели немного снизились: эпидемиологическая эффективность составила 65,35%, защита от госпитализации - 75,77%, от тяжелого и среднетяжелого течения - 93,05%.

Аналогичный анализ планируется провести и по омикрону, но как теперь будет с публикациями в The Lancet - большой вопрос. Тем не менее, нет повода очередной раз не порадоваться за Дениса и его коллег.

Что мы знаем о «дельтакроне»

Комбинация вариантов дельта (AY.4) и омикрон BA.1 была названа ВОЗ рекомбинантом BA.1 x AY.4. Впервые обнаруженный во Франции в январе 2022 года, он с тех пор получил прозвище «дельтакрон».

Как возникает рекомбинант?

Рекомбинанты могут возникать, когда несколько вариантов заражают одного и того же человека одновременно, что позволяет вариантам взаимодействовать во время репликации, смешивать свой генетический материал и образовывать новые комбинации. Эти события становятся более вероятными при большей заболеваемости, что сейчас весьма актуально, поскольку число случаев заболевания COVID-19 во всем мире снова начало расти после нескольких недель снижения.

Мария Ван Керкхове, технический руководитель ВОЗ по COVID-19, заявила в своем посте в социальных сетях: «[Это] то, что происходит, когда мы позволяем вирусу циркулировать на таком интенсивном уровне. Вирус продолжает развиваться, и ожидается появление новых вариантов. Ожидаются также рекомбинанты. . . как мы объясняли в течение очень долгого времени».

Она подчеркнула, что вакцины сами по себе не могут использоваться для борьбы с пандемией SARS-CoV-2, необходимы и другие меры, а массовое тестирование и секвенирование во всем мире имеют жизненно важное значение.

Что мы знаем о «дельтакроне»?

Пока очень мало. Литература о дельтакроне немногочисленна, хотя точка зрения, опубликованная Китайским ЦКЗ, дала некоторое представление. Исследователи сообщили, что рекомбинант очень похож на вариант дельта (AY.4), за исключением того, что касается области, кодирующей ген S-белка, который похож на BA.1. Из 36 аминокислотных мутаций, обнаруженных в S-белке, 27 были обнаружены в BA.1 и пять в AY.4, а четыре были обнаружены в обоих.

Авторы также подчеркнули, что, хотя это не первая рекомбинация у SARS-CoV-2 и даже наблюдалась передача изменённого вируса в популяции, ни в одном из предыдущих вариантов не было таких крупных геномных фрагментов. Таким образом, появление рекомбинанта BA.1 x AY.4 может быть причиной для беспокойства.

Авторы предупредили: «Хотя появление и последующее распространение вариантов, вызывающих озабоченность, оказало огромное влияние на глобальное здоровье и экономику, до сих пор это, возможно, не было худших случаев, поскольку рекомбинация (основной механизм, обеспечивающий генетическое разнообразие коронавирусов) не появилась в действительно больших масштабах и не показала свою реальную силу до возникновения «дельтакрона».

«Поэтому появление «дельтакрона» — это «серый носорог» [очевидная угроза, которую игнорируют или преуменьшают], а не «черный лебедь» [маловероятное, но чрезвычайно серьезное] событие. . . С появлением «дельтакрона» возникают новые опасения».

С другой стороны, авторы препринта на сервисе medRxiv предполагают, что коинфекции дельтой и омикроном, а также рекомбинации всё ещё редки. Исследователи секвенировали 29719 положительных образцов, взятых с ноября 2021 года по февраль 2022 года, когда в США одновременно циркулировали и дельта, и омикрон. Они обнаружили 20 коинфекций и два независимых случая заражения рекомбинантным вирусом дельта-омикрон. Из чего был сделан вывод, что рекомбинанты встречаются редко, в настоящее время нет доказательств, что идентифицированные варианты более трансмиссивны, чем уже циркулирующие линии омикрона (BA.1, BA.2).

Шиши Луо, ведущий автор и старший научный сотрудник в области биоинформатики в геномной компании Helix, сказал The BMJ: «Мы не видели никаких причин для беспокойства ни по одному из рекомбинантов, о которых сообщалось в нашем исследовании. Однако, учитывая, что другие рекомбинанты обнаруживаются примерно в то же время по всему миру, нам определенно следует расширить наши возможности по их мониторингу».

В беседе с The BMJ Эрик Тополь, профессор молекулярной медицины в Исследовательском институте Скриппс, повторил мысль о том, что, хотя этот рекомбинант не может представлять угрозы, он может быть своеобразным предупреждением о том, что может произойти.

«В настоящее время идентифицировано как минимум три различных варианта «дельтакрона», — сказал он. – Наша обеспокоенность по поводу них сдерживается отсутствием доказательств того, что любой из них обладает потенциалом распространения или признаками повышенной вирулентности. Но их внешний вид подчеркивает потенциал этих рекомбинантных, гибридных явлений».

«В то же время распознается больше вариантов коинфекций, а также существует вероятность их возникновения в животных резервуарах или, как в случае с птичьим гриппом, рекомбинантным вариантом SARS-CoV-2 между людьми и животными», – заметил Тополь.

Автор: Элизабет Махасе, «Британский медицинский журнал»

Метформин и потомство

Дисклеймер: страшную весть принёс я в твой дом, Надежда это не повод для паники, а исследование.

Метформин - одно из любимых средств биохакеров и продлятелей. Но с точки зрения фармы он действует слишком по большому числу мишеней, чтобы о чём-то говорить однозначно и рекомендовать пить его всем без разбору. Как сахароснижающее средство - да, а как биохакерство - нет. И вот ещё одна причина - почему.

Известно, что наличие сахарного диабета не лучшим образом отражается на качестве спермы. Лечение различными препаратами тоже может независимо влиять на мужскую репродуктивную систему. Метформин в этом смысле не исключение.

Датчане заинтересовались, влияет ли использование сахароснижающих средств до зачатия на риск врожденных дефектов у потомства. Краткий итог: да, влияет. Подробности опубликованы в анналах.

Дизайн исследования: общенациональное проспективное когортное исследование на основе записей в регистрах с 1997 по 2016 год. Включались все живорожденные одноплодные дети от матерей без диабета или первичной гипертензии в анамнезе. Потомство считалось подвергшимся воздействию, если отцу был выписан один или более рецептов на лекарство против диабета за три месяца до зачатия. Сравнение шло по разным препаратам, времени воздействия и состоянию здоровья братьев и сестёр.

Из 1116779 включенных детей 3,3% имели как минимум один серьезный врожденный дефект.

💊 Дети, подвергшиеся воздействию инсулина (n=5298), имели референсную частоту врожденных дефектов (скорректированное отношение шансов 0,98)

💊 У детей, подвергшихся воздействию метформина (n=1451), риск оказался существенно выше (скорректированное ОШ 1,40)

💊 У детей, подвергшихся воздействию производных сульфонилмочевины (n=647), этот показатель оказался равным 1,34

💊 Среди потомства, подвергшегося воздействию метформина, врожденные дефекты половых органов встречались чаще у мальчиков (скорректированное ОШ 3,39), в то время как доля потомства мужского пола была ниже (49,4% против 51,4%, P=0,073).

Величина риска, связанного с приёмом метформина отцом, находится на одном уровне с более известными материнскими факторами врождённых дефектов, такими как беременность после 45 лет - констатируют авторы.

Почему наблюдается подобное явление - не ясно, исследование не интервенционное, а когортное, так что в лучшем случае мы обнаруживаем корреляцию, с которой ещё предстоит разбираться. На чём, к слову, настаивают авторы.

Исследователи постарались при статистическом анализе учесть максимум искажающих ковариат - возраст отца, возраст матери, доход, статус курения и т.п. При этом результаты по сульфонилмочевине не достигли статистической значимости, они не были специфичны ни для трехмесячного окна до зачатия, ни для генитальных дефектов у родившихся детей. А с метформином, к сожалению, всё сошлось.

К слову, зачем потребовались братья и сёстры - не все из них попадали в те самые трёхмесячные окна до зачатия, когда сперма считалась подвергшейся воздействию препарата и сперматозоиды из неё участвовали в оплодотворении. В этом случае у таких детей риски были обычные, то есть наблюдаемые негативные эффекты не были связаны с конкретными отцами.

В общем, авторы не призывают отказываться от метформина, но ориентироваться хотя бы вот на тот самый трехмесячный срок до зачатия вполне рекомендуют. Ну или можно пользоваться более современными сахароснижающими средствами, теми же глитазонами, им пока ничего такого не вменяли.

Биологическое оружие в ароматерапевтической упаковке

Пока в соцсетях заняты обсуждением генетического оружия (то, что его нельзя разработать не означает, что его нельзя разрабатывать, евпочя 😜), жители США уже пострадали от индийских бактерий. Пострадавших (пока) всего четыре, и все они надеялись создать в своём доме благоприятную во всех смыслах атмосферу с использованием препаратов ароматерапии.

Уж сколько раз твердили миру... Но нет, оно же натуральное, восточное, с послевкусием аюрведы, а значит полезное, безопасное и не химия какая. Не химия - тут в точку. Микробиология. А точнее - бактерия Burkholderia pseudomallei и вызываемый ею мелиоидоз. Последствия ароматерапии описаны в серии клинических случаев, опубликованной в Медицинском журнале Новой Англии (NEJM).

Случай первый. Женщина 53 лет с богатым анамнезом, где есть и ХОБЛ, и наркотическая зависимость. Обратилась в больницу с жалобами на одышку, кашель и нарастающую слабость в течение 4–5 дней. В стационаре утяжелялась, из крови высеяли B.pseudomallei, 9 суток агрессивно лечили, но не смогли справиться. Летальный исход.

Случай второй. Девочка 5 лет, исходно здоровая. Родители обратились в больницу по поводу пневмонии с высокой температурой. Из мокроты высеяли B.pseudomallei, после антибиотикотерапии выписали, однако из больницы она уехала на инвалидной коляске и не разговаривающей. Что там было дальше с реабилитацией - пока неизвестно.

Случай третий. Мужчина 53 лет, сдан в больницу членами семьи, которым не понравилось резкое изменение его мироощущения. В стационаре диагностировали энцефалопатию и поражение тазобедренного сустава. Из крови и суставной жидкости высеяли B.pseudomallei, после антибиотикотерапии полегчало не сильно: развился остеонекроз сустава, спутанность сознания не ушла. Выписан, дальнейшая судьба неизвестна.

Случай четвертый. Мальчик 5 лет. Доставлен в стационар с COVID'ом, тяжелейшее течение заставило искать что-то ещё. Нашли мелиоидоз. Через 4 суток - летальный исход.

Проведённое эпидемиологическое расследование показало, что никто за пределы США не выезжал, но при этом умудрился где-то найти редкую почвенную грам-отрицательную бактерию, эндемичную для тропиков. Эта зараза выживает в течение 16 лет даже в дистиллированной воде, заражает вообще всё - от растений до человека. Продуцирует эндо- и экзотоксины.

Мелиоидоз может протекать и бессимптомно, в редких случаях, когда болезнь сопровождается клинической манифестацией, это может быть и пневмония, и абсцессы кожи, и энцефалит, и артрит, причём всё - с летальным потенциалом. Хронизация процесса - примерно в 10% случаев.

Что связывает всех пациентов - это один и тот же штамм индийского происхождения. В итоге вышли на ароматерапевтический аюрведический спрей индийского производства Better Homes & Gardens с маслами ромашки и лаванды, который продавался в 55 магазинах сети Walmart и на их сайте.

FDA по итогам отозвала продукт с рынка, купившим его посоветовали сдать спрей обратно в магазин, белье и одежду, на которую попала жидкость сжечь ко всем чертям вместе с домом постирать и полностью высушить в горячей сушке, поверхности обработать дезинфицирующими средствами, ну и срочно обратиться за настоящей, а не аюрведической медицинской помощью, ежли что.

И немного о медицинских блогерах для проекта О ФАРМЕ.

Чем мне нравится американская пресса - непременным драматизЬмом. Всегда должна быть некая личная история, некий надрыв и преодоление, даже (тем более) если это научпоп. В результате имеем шедевр, начинающийся таким пассажем:

Чтобы провести этот тест на COVID, Тодду Каутцу пришлось лечь на живот в снег и протиснуться верхней частью тела в узкую берлогу спящего гризли. Направив свет на его морду, Каутц осторожно пять раз просунул длинный ватный тампон в ноздри медведя...

Пятничный дайджест

ВОЗ намерена в 2022 году выйти из чрезвычайной фазы пандемии. Описаны три возможных сценария: первый, наиболее вероятный с т.з. ВОЗ - вирус развивается, сдерживать особо не получается, но хотя бы тяжесть COVID'а сбивается вакцинацией. Второй - единорожий - будущие варианты вируса будут всё белее и пушистее, даже новых вакцин не потребуется. Третий - нам всем п-ц по-любому. Кажется, он более вероятен с т.з. реальности.

Препринт. Прямое сравнение иммунологической эффективности вакцин BioNTech/Pfizer, Moderna, J&J и Novavax по 14 показателям продемонстрировало предпочтительность мРНК-овой платформы. Уровни антител, вызванные двумя дозами мРНК-вакцин, имели тенденцию к значительному снижению в течение шести месяцев. Напротив, уровни антител от одноразовой вакцины J&J были стабильными или даже увеличивались с течением времени. Но уровни антител, измеренные через шесть месяцев после вакцинации вакциной J&J, все еще были ниже, чем те, которые наблюдались через шесть месяцев после вакцинации мРНК-вакциной. Субъединичная вакцина от Novavax ожидаемо не смогла в приличный клеточный ответ.

Около 40% видов летучих мышей-подковоносов в Юго-Восточной Азии еще не описаны, и что за вирусный зоопарк там в них обитает - неизвестно. Так что потенциал для сюрпризов, в том числе с пандемическими последствиями, впечатляющий.

Актуальное понимание патогенеза COVID'а - в подробной статье с кучей картинок. Надеюсь, Медач или ребята из Конспектов Юджина переведут материал полностью, он того заслуживает.

Снижение слуха вплоть до потери описаны у 164 человек, шум в ушах (тиннитус) - у 367 человек на фоне 11 млрд введенных доз вакцин, сообщает ВОЗ в своей фарм.бюллетене. В 80% случаев нарушения наблюдались после введения вакцины BioNTech/Pfizer. Средний возраст пострадавших 47-48 лет, 3/4 - женщины.

Ивермектин всё ещё не помогает. Совсем. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое адаптивное платформенное исследование с участием взрослых с положительным результатом на SARS-CoV-2, набранных из 12 государственных клиник Бразилии в количестве 3515 человек подтвердило это в очередной раз.

Препринт. Витамин D всё ещё не помогает. Совсем. 6200 английских пациентов рандомизировали на три группы: гипердозы витамина D, 3200 МЕ/сут, обычное потребление - 800 МЕ/сут, контроль. Отслеживали любые ОРВИ, ну и COVID за компанию. Статистически значимых различий между группами не нашли - по любым конечным точкам.

Южная Корея задумала в апреле отменить масочный режим и прочие ограничения. Германия туда же. В Гонконге очередные суточные рекорды заболеваемости. Шанхай закрыт. Французы перебили 12 млн голов птицы из-за вспышки птичьего гриппа в стране. В Финляндии в 3 раза выросла ковидная смертность в группе 80+.

В Индонезии истекают сроки годности почти 20 млн доз вакцин. 97% из них поставлены в рамках программы COVAX, то есть, по сути, пожертвованы более развитыми странами. Индонезия просит более годных пожертвований.

Больше сюжетов - в посте в ВК, сюда больше не лезет.

Небольшое интервью для Лаборатории Будущего

Неопиоидный анальгетик добрался до фазы III КИ

С обезболивающими беда. Либо они хорошо работают, но вызывают зависимость, либо наркологических проблем нет, но эффект от них так себе. Попытки создать что-то ненаркотическое, но при этом хорошо справляющееся с болью, не прекращаются. Однако каких-то успешных успехов пока не наблюдается.

Именно поэтому пресс-релиз компании Vertex Pharmaceuticals заметили сайты многих крупных научных журналов. В нём сообщается о препарате VX-548, который оказался эффективнее плацебо в фазе II клинического исследования двух типов послеоперационной боли. По нынешним временам - это вполне себе достижение, не все молекулы-кандидаты так могут.

VX-548 - анальгетик ненаркотический, но и не НПВС. Он нацелен на натриевые каналы на поверхности «болевых» нейронов. Один из таких каналов, Nav1.8, имеет решающее значение для передачи восходящих (афферентных) болевых сигналов в спинной мозг по чувствительным нервам. Люди с генетическими мутациями, делающими Nav1.8 гиперактивными, могут страдать от боли даже при отсутствии повреждающих факторов.

Но облегчить боль, блокируя либо Nav1.8, либо родственный Nav1.7, оказалось непросто. Одна из проблем - организм собран из примерно одинаковых блоков. И плюс-минус одни и те же каналы есть и в нервной системе, куда нам надо ударить, и в миокарде, и во многих других местах, где их блокировать было, мягко говоря, недальновидно. Исследователям нужно было воспользоваться вот тем самым «плюс-минус», чтобы попасть в нужное место организма, не причинив сопутствующий урон.

Получилось не с первой попытки. Уже были несколько неудач, молекулы-кандидаты снимались с дистанции даже после фазы II КИ, например, из-за опасности, возникающей при использовании высоких доз препарата. Другой подводный камень: разновидности боли. Голова может болеть по десяткам причин с разными молекулярными механизмами в основе. То же касается болей в пояснице, суставах и т.п. Это может быть и сдавление, и воспаление, и нейропатия, и спазмы, и много ещё чего. Эти различия могут существенно повлиять на пациентов, рандомизированных в экспериментальную и контрольную группу.

Поэтому разработчики решили сосредоточиться на конкретике: послеоперационные боли. Тут механизмы примерно ясны и понятны. В экспериментальную группу были отобраны пациенты после оперативного вмешательства по поводу бурсита большого пальца стопы (бунионэктомия) и удаления избытков абдоминального жира (абдоминопластика).

В одном КИ участвовали 274 человека, готовящихся к бунионэктомии. Они были рандомизированы для приема VX-548 в одной из трех изучаемых дозировок, таблетки плацебо или наркотического анальгетика гидрокодона, в первые дни после операции. Они периодически оценивали свои болевые ощущения, исследователи отслеживали уменьшение боли в течение 48-часового периода.

Исследователи обнаружили, что у участников, получавших самую высокую дозу VX-548, наблюдалось значимо более быстрое уменьшение боли, чем у тех, кто получал плацебо. Самая высокая доза VX-548 также превзошла плацебо в аналогичном исследовании с участием 303 человек после абдоминопластики.

Более низкие дозы препарата не продемонстрировали статистически значимых преимуществ ни в одном из исследований. И хотя в обоих исследованиях группы, получавшие высокие дозы VX-548, продемонстрировали большую эффективность лечения по сравнению с группами, получавшими гидрокодон, испытания не были достаточно масштабными, чтобы надёжно сравнивать эти два подхода. Ни одно из двух проведённых КИ II фазы не выявило каких-либо серьезных нежелательных явлений при приеме VX-548.

Разработчики запросили у FDA разрешение на КИ III фазы и надеются запустить его до конца текущего года. Будем надеяться, что у них получится, эффективные и безопасные ненаркотические анальгетики ой как нужны.