Госсекретарь Бельгии по вопросам бюджета Ева Де Бликер по ошибке опубликовала в Twitter конфиденциальную таблицу с закупочными ценами на шесть западных вакцин (указана цена за дозу).

Напомним, предельная отпускная цена производителя на вакцину от коронавирусной инфекции «Спутник V», разработанную Центром им. Гамалеи, составляет 1942 рубля за 2 компонента, то есть 971 рубль (13,2 доллара США, 10,76 евро) за дозу.

Продолжаем мутации 101

Здесь и здесь были некоторые факты, теперь некоторые гипотезы о том, как может развиваться наша гонка вооружений с ковидом, а потом расскажем про мутацию N501Y в Англии и ЮАР.

Вот кое-что из википедии:
Чёрный ящик — термин, используемый для обозначения системы, внутреннее устройство и механизм работы которой очень сложны, неизвестны или не значимы в рамках данной задачи. «Метод чёрного ящика» — метод исследования таких систем, когда вместо свойств и взаимосвязей составных частей системы, изучается реакция системы, как целого, на изменяющиеся условия. Подход чёрного ящика сформировался в точных науках в 1920—1940-х годах и был заимствован другими науками.

Представим, что для коронавируса человеческая популяция является черным ящиком: как система мы реагируем на входящее воздействие тем или иным образом, а на выходе вирус получает результаты, которые оценивает как более выгодные или менее выгодные для себя (на самом деле, оценивает, конечно, не сам вирус, а естественный отбор, который поощряет штаммы с наибольшим R).

Самые разные события внутри ящика (рост иммунной прослойки за счёт переболевших, вакцинация, сокращение контактов и даже массовые смерти) на выходе выглядят для вируса одинаково: существенно снизилось число новых хозяев, на которых штамм может перейти в каждом случае, упало число R, беда!

Возникает эволюционное давление на вирус.

Представим R как число контактов переносчика с восприимчивыми сородичами в единицу времени, среднее по популяции (A), умноженное на период, в течение которого переносчик контактирует с сородичами (B), умноженное на индекс контагиозности вируса attack rate — процент заболевших от числа контактировавших с переносчиком (C).

Людям проще всего 🔹влиять на А: ограничительные меры сокращают число контактов — A снизилось, популяция болеет и получает иммунитет — А снизилось, люди массово вакцинируются — А снизилось. Мы также можем 🔹влиять на B (например, отслеживание и изоляция контактных могут снизить B до ноля, поэтому подход так волшебно работает), и очень опосредованно можем пытаться 🔹нейтрализовать C (те самые намордники, которые снижают вирусную нагрузку в выдохе, задерживая часть вирионов).

Чем же отвечает вирус?

🔸Он может влиять на А (число восприимчивых контактов каждого индексного случая). Для этого нужен мутант, который ускользнет от иммунной защиты переболевших и вакцинированных — отобрать такую мутацию сложно, но игра может стоить свеч: для успешного ускользнувшего мутанта (escape mutant) популяция снова превратится в иммунологически наивную целину.
По некоторым недавно вышедшими публикациям можно сделать вывод, что SARS-CoV2 работает в этом направлении. Инкубатором для выведения нужного мутанта могут стать пациенты с ослабленной иммунной системой — такой мутант может появиться, например, в стационаре, доме престарелых, лечебнице и далее выйти в массы, например, через медперсонал, не соблюдающий меры безопасности. В роли инкубатора могут выступить и животные, зараженные человеком и потом вернувшие ему мутанта: вспомним ютландских норок и Кластер 5.
Стоит упомянуть, что некоторые вирусы могут влиять на A и с другой стороны, оказывая воздействие на ЦНС и эндокринную систему и делая инфицированного более социально активным — мы не знаем, есть ли у SARS-CoV2 такой потенциал, но он проникает в ЦНС и по-видимому может преодолевать гематоэнцефалический барьер.

продолжение

Далее, вирус определённо может 🔸влиять на контактный период B — так, собственно, пришла к успеху нынешняя версия коронавируса, эффективно распространяющаяся благодаря бессимптомному инфекционному периоду, и таким же образом миксома решила вопрос с резистентными кроликами.
В разрезе B вирусу выгодно как удлинять инфекционный период, так и делать болезнь в инфекционном периоде легче — чем лучше чувствует себя переносчик, тем меньше он изолируется от сородичей и тем лучше может распространять вирус (подчеркнем, речь о не о всей болезни, а только о начальном периоде, когда переносчик заразен).
Например, удивившая клиницистов счастливая гипоксия, когда ковидный больной сохраняет функциональность при критически низкой сатурации, может быть результатом отбора соответствующей мутации как удлиняющей время B.
Другой отличный способ изменить B в свою пользу — персистенция, когда вирус прячется в клетках хозяина (например, в мононуклеарных фагоцитах).

Ну и наконец, вирус может 🔸изменять attack rate С: повысив контагиозность, он элегантно возвращает себе прежнюю эффективность распространения в изменившихся условиях.
По-видимому, для SARS-CoV2 это самый простой путь — по этой строке проходят все те более заразные штаммы, о которых периодически сообщают учёные: от варианта D614G до последних новостей с юго-востока Англии. Не исключено, что некоторые новые штаммы будут не только контагиознее, но и летальнее.

Чего же ожидать? Да чего угодно.
Главное, что нужно знать о SARS-CoV2 — этот вирус легко мутирует, поскольку у РНК-содержащих вирусов (коронавирусы, грипп, ВИЧ, Эбола, Зика) отсутствуют или несовершенны механизмы исправления ошибок, произошедших при репликации вирусной РНК. В теории он также способен на рекомбинацию генома (обмен фрагментами генома между разными штаммами/вирусами, приводящий к резкому изменению биологических свойств вируса) — в отличие от MERS-CoV и SARS-CoV свидетельств рекомбинации для SARS-CoV2 пока нет, и это ещё раз подтверждает: ни теоретически, ни на близких системах мы не можем прогнозировать направление эволюции, которое выберет вирус.

Зная все это, стали бы вы год назад, когда SARS-CoV2 только появился и была возможность его изолировать, садиться за этот стол в этом казино?

Ну и теперь, когда вы прочли мутации101 (пост1 пост2 пост3 пост4) и все знаете -- о новом штамме:

Вариант с мутацией N501Y в RBD спайк-белка был впервые выявлен в Англии конце сентября, к середине декабря он обнаруживается в 20% всех секвенированных геномов в Норфолке и 10% в Эссексе, что позволяет эпидемиологам предполагать его связь его с ускоренным ростом заболеваемости в этих графствах и в Лондоне (быстрее всего растёт число случаев в группе подростков старше 10 лет).

На этот же вариант жалуется ЮАР: там он уже стал доминирующим, а эпидемическая картина изменилась со значительным сдвигом в сторону более молодых инфицированных (возрастная группа 11-20 лет). У заболевших фиксируется более высокая вирусная нагрузка.
1380 школьников из Йоханнесбурга и Тшване съездили на фестиваль выпускников в Квазулу-Натал, где произошло массовое заражение: из 1050 протестированных детей ковид обнаружен у 984, положительный результат также дали 32 из 340 протестированных контактов зараженных школьников.

Нехороший штамм, и обратим внимание, что это ещё даже не ответ коронавируса на давление, которое окажет массовая вакцинация — а просто попытка вируса увеличить число R, в том числе за счёт неохваченной когорты подростков.

Хорошо во всем этом только одно: мы предупреждены — а значит, худо-бедно вооружены.

Так весь год выглядят авторы канала, когда им задают разные вопросы😅

Четыре рандомно выбранных района на востоке и юге Англии

Четыре рандомно выбранных района на северо-западе и в Йоркшире

C завтрашнего дня Лондон и часть юго-востока Англии - в зоне четвертого уровня (Tier 4) ограничений. Чиновники сообщают, что до 60% выявляемых сейчас в Лондоне новых случаев может быть вызвано вариантом N501Y.

Прекрасная Эмма Ходкрофт, эволюционный вирусолог из Университета Базеля и одна из разработчиков Nextstrain.org, выложила анимированную карту геномов с мутацией N501Y, на которой можно проследить появление английского и южноафриканского вариантов - они возникли независимо друг от друга. Английский вариант уже обнаруживается в Дании и Австралии (привозные случаи).

Карта
Твиттер Эммы

Оба варианта сидят на более длинных ветвях филогенетического дерева, чем большинство текущих штаммов -- к ним привела более длинная цепочка мутаций. И вот что думают по этому поводу специалисты COVID-19 Genomics Consortium UK:

Какие эволюционные процессы или давление отбора могли привести к линии B.1.1.7?

О высоких темпах накопления мутаций в течение коротких периодов времени сообщалось ранее в исследованиях пациентов с иммунодефицитом или иммуносупрессией, хронически инфицированных SARS-CoV-2 (Choi et al.2020; Avanzato et al.2020; Kemp et al.2020). Для этих инфекций характерно обнаружение РНК SARS-CoV-2 в течение 2-4 месяцев или дольше (хотя есть также сообщения о длительных инфекциях у некоторых иммунокомпетентных людей). Пациентов лечат плазмой реконвалесцентов (иногда более одного раза) и обычно также препаратом ремдесивир. Секвенирование вирусного генома в случае этих инфекций выявляет необычно большое количество нуклеотидных изменений и делеционных мутаций и часто высокое соотношение несинонимичных и синонимичных изменений. Плазма выздоравливающих часто назначается при высокой вирусной нагрузке пациента, и Kemp et al. (2020) сообщают, что генетическое разнообразие вирусов внутри пациента увеличилось после лечения плазмой.

В таких обстоятельствах ожидается, что эволюционная динамика и давление отбора на популяцию вируса внутри пациента будут сильно отличаться от таковых при типичной инфекции. Во-первых, отбор естественных иммунных ответов у пациентов с иммунодефицитом / подавленным иммунитетом будет слабым или отсутствовать. Во-вторых, отбор, возникающий в результате терапии антителами, может быть сильным из-за высоких концентраций антител. В-третьих, если терапия антителами проводится после многих недель хронической инфекции, популяция вируса может быть необычно большой и генетически разнообразной в то время, когда применяется опосредованное антителами селективное давление, создавая подходящие условия для быстрой фиксации множественных генетических изменений вируса посредством прямой селекции и "генетического автостопа".

Эти соображения приводят нас к гипотезе о том, что необычная генетическая дивергенция линии B.1.1.7 могла быть результатом, по крайней мере частично, эволюции вируса в хронически инфицированном человеке. Хотя такие инфекции редки и дальнейшая передача от них предположительно еще реже, они не исключены, учитывая массовость инфекции.

Хотя мы предполагаем, что хроническая инфекция сыграла роль в происхождении варианта B.1.1.7, это остается гипотезой, и мы еще не можем сделать вывод о точной природе этого события.

Сценарий, о котором мы писали применительно к escape mutants:
Инкубатором для выведения нужного мутанта могут стать пациенты с ослабленной иммунной системой — такой мутант может появиться, например, в стационаре, доме престарелых, лечебнице.

Василий Власов:
Как ученые цитируют. Не все, конечно, но медики. При изучении многоцитируемых статей найдено, что более 10% цитат, подтвержденных ссылками, были неправильными, прежде всего - ссылкой подтверждалось то, чего в цитируемой статье нет (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.10.419424v1). Четверть этих неправильностей объяснялись тем, что цитирующий сам цитируемую работу не читал, а списал у другого автора.

Единственный раз за всю историю канала сделаем исключение и репостнем, не проверяя😁

Пока мы разбираемся с новыми вариантами, вот вам немного хороших новостей: мы потеряли не только грипп, но и корь с краснухой.
Ассоциация педиатров-инфекционистов пишет, что по данным Европейского регионального бюро ВОЗ в Европейском регионе (включая РФ) с начала года зарегистрировано 12 148 случаев кори, в том числе 14 в октябре, и 175 случаев краснухи, в том числе 4 в октябре.

В России за 11 месяцев 2020 года зарегистрировано 1 214 случаев кори, 3 случая краснухи, с сентября новых случаев не выявлено.

CDC США сообщают от 13 случаях кори с начала года по 30.11.2020.

Мы ругались, перевели слайды профессора Гудмана и организовали опрос — внесли свою малую лепту в то, чтобы участники плацебо-группы КИ Спутник V были как можно скорее расслеплены и иммунизированы в рамках гражданской вакцинации. Но важность этого решения понятна не всем.

Судя по комментарию Минздрава к сегодняшнему решению остановить набор добровольцев на текущей отметке 31000 участников, регулятор все еще считает возможным удерживать плацебо-группу в заложниках у науки:
Набранная группа участников исследований позволяет в полной мере исследовать профиль безопасности и профилактической эффективности вакцины на длительном промежутке времени.

Гинцбург также сообщает, что вопрос с расслеплением и вакцинацией желающих из плацебо-группы пока не решен:
Минздрав разрешил остановить, кажется, на вчерашний или на сегодняшний день, набор (добровольцев. — Прим. ред.) в связи с тем, что там все доказано, а пандемия идет, и плацебо это совсем нехорошо. <...> Я бы выявил сейчас тех, кто получил плацебо и привил, но позволит ли это регуляторика, пока не понятно.

Время идет, пандемия продолжается, накапливаются случаи тяжёлого ковида у участников плацебо-групп в исследованиях, идущих сейчас в разных странах.

Гинцбург в очередной раз озвучил, что многие из тех, кто получил плацебо, выявили это с помощью анализов, и затем нашли возможность вакцинироваться, чтобы защитить себя. Исследование в первоначальном виде уже по факту не состоялось, удерживать в нем часть плацебо-группы неэтично и бессмысленно.

Именно поэтому Pfizer, Moderna и Oxford-AstraZeneca уже сообщили о принципиальном решении расслеплять свои плацебо-группы, не дожидаясь окончания исследования, и обеспечивать их участникам возможность вакцинироваться в рамках социально-демографической очередности.

Защита интересов добровольцев сейчас — единственный способ обеспечить набор волонтеров в крупные исследования вакцинных препаратов потом. А они, очевидно, потребуются, поскольку первое поколение вакцин далеко от идеала.

И да, специально для авторов бесчисленных комментариев, упрекающих и унижающих плацебошников за "эгоистичное" желание получить вакцину наряду с остальными гражданами своей профессии и своего возраста вместо того, чтобы продержать своё здоровье и жизнь на алтаре науки еще несколько ковидных месяцев -- вот с чего Модерна начала письмо участникам КИ, в котором предлагает им расслепление и вакцинацию:

Дорогой волонтер исследования COVE,
БЛАГОДАРИМ ВАС за самоотверженность и самопожертвование на благо исследования, которое вы и мы проводим вместе, чтобы положить конец этой ужасной пандемии! Мы не смогли бы сделать это без вас!

Два пациента с новым южноафриканским штаммом SARS-CoV2 выявлены в Великобритании. Плохо, что оба случая вторичные: пациенты контактировали с лицами, недавно прибывшими из ЮАР. Похоже, закрытие границ запоздало.

Министр здравоохранения Великобритании Хэнкок утверждает, что южноафриканский вариант N501Y ещё более трансмиссивен и ещё дальше продвинулся в мутациях, чем британский.

Всего за сегодня в Великобритании выявили 36804 новых случая ковида -- максимум с начала эпидемии.

Десятый месяц все костерят Оперштаб за статистику ковидных смертей, вернее, за выбор таких критериев, при которых на сайт стопкоронавирус и в СМИ попадает шестая часть от реального числа умерших (на 1 ноября смертей от ковида по Оперштабу — 28 235, по Росстату (май-октябрь) — 75 798, избыточная смертность 2020 (май-октябрь) — 167 051).
Но разве справедливо, что все шишки достаются Гореславскому и ко, а другие аналогичные манипуляции остаются без внимания? Сейчас мы это исправим.

На сайте FDA уже почти неделю как выложен 54-страничный отчет FDA Briefing Document Moderna COVID-19 Vaccine, подготовленный к заседанию FDA 17 декабря.

Если вы откроете 27 и 30 страницу, то увидите оценку эффективности вакцины в предотвращении тяжелого течения ковида (точки отсечения 7 ноября и 21 ноября) – она составляет 100%. Эта крайне жизнеутверждающая цифра ушла в пресс-релизы, на её основе пожилые американцы и их родные принимают сейчас решение о вакцинации.

Однако сразу под таблицей 14 уточняется, что ноль — это на самом деле не ноль.

Оказывается, в группе вакцины был случай тяжёлого течения: некий пациент, получивший 2 дозу за 2 месяца до заражения, был госпитализирован с сатурацией 88%. На момент поступления в стационар его ПЦР-тест был отрицательным (как мы неоднократно писали, вирус обычно покидает верхние дыхательные пути уже к 7—10 дню симптомов, что приводит к многочисленным отрицательным результатам ПЦР-теста у ковидных больных). При этом пациент сообщил, что за 3 дня до госпитализации сдавал ещё один ПЦР-тест, с положительным результатом — более того, позже этот анализ от CLIA-сертифицированной лаборатории был предоставлен организаторам исследования. Тем не менее, в результатах этот случай не учтён.

Если вчитаться в подробности тяжёлых случаев, всё начинает выглядеть ещё интереснее:
В первом анализе (таблица 14, отсечка 7 ноября) зарегистрировано 11 тяжёлых случаев в плацебо-группе, 9 из них признаны тяжёлыми только по признаку сатурации <=93%, госпитализаций зарегистрировано всего 3.
Во втором анализе (таблица 18, отсечка 21 ноября) зарегистрировано еще 19 тяжёлых случаев в плацебо-группе, 12 из них признаны тяжёлыми только по признаку сатурации <=93%, госпитализаций зарегистрировано 6 (включая 1 смерть).

Итого на бумаге в группе плацебо целых 30 случаев падения сатурации до 93% или ниже против 0 в группе вакцины, а в реальности маленькая выборка из 10 госпитализаций в соотношении 1:9, которая не даёт ни распиаренных 100%, ни чёткого представления об эффективности вакцины в части предотвращения тяжёлого течения.

А вы говорите Оперштаб... Everybody lies

ЦКЗ Африки сообщают, что в Нигерии тоже обнаружен некий новый штамм с мутацией P681H (примыкает к сайту расщепления спайка протеазой фурином) -- мутант нашёлся при секвенировании образцов от 3 августа и 9 октября. Оснований считать его ответственным за резкий рост числа новых случаев в Нигерии в последние недели пока нет.

В интернете паника: ТАСС неверно перевел комментарий южноафриканского специалиста Гленды Грей, и теперь все готовятся умереть — расслабьтесь, пока рано😅

Что поняли ребята из ТАСС:
Обнаруженная в Южно-Африканской Республике мутация нового коронавируса, получившая название 501.V2, имеет способность выявлять слабые места иммунной системы каждого отдельного человека, что повышает агрессивность инфекции. Об этом заявила в четверг в интервью местному телеканалу eNCA генеральный директор Совета по медицинским исследованиям ЮАР Гленда Грей.
"Ученые установили, что вирус-мутант 501.V2, попадая в организм человека, считывает его индивидуальный иммунный ответ и пытается найти слабые места, - отметила она. - В результате можно ожидать, что в течение короткого времени этот вариант COVID-19 даст целую группу агрессивных штаммов коронавируса, так как он изменяется с каждым новым перемещением между людьми".
Грей заметила, что подобное поведение присуще ряду групп вирусов, однако 501.V2 уже продемонстрировал свою очень высокую агрессивность и способность быстро приспосабливаться к иммунной реакции человеческого организма. "Мы не можем исключить, что мутации, сходные с 501.V2, существуют и в других частях мира, не только в ЮАР", - подчеркнула Грей.

Что на самом деле сказала Гленда Грей в интервью:

Доктор объяснила особенности мутаций в RBD спайка, которые делают новые штаммы более трансмиссивными. Далее последовал вопрос ведущей (2:29)

How does something like this actually mutate? What causes such a mutation, I mean, did it infect somebody who had a particular gene and, you know, they mutated it and passed it on to somebody who had something in their system that could.. How does this actually work, how does it happen?
Внимание, ТАСС: это вопрос о том, как в принципе появляются мутанты, подобные новому варианту.

Доктор Грей отвечает:
So, the viruses mutate all the time under immune pressure from people, and there are a lot of hypotheses about why this happened: it could have been this person could have been chronically infected, this person could have had other comorbidities and passing this mutation on to another person who’s also chronically infected, and so there are lots of ways that viruses evolve, but they usually evolve under immune pressure from human beings, so we do expect this to happen. Virus has evolved slowly over time, and none as rapidly as we see in influenza, and none as rapidly as we see in HIV, but there is evidence the immune pressure that humans exert on this virus will make it change and evolve.

Вирусы всё время мутируют в ответ на иммунное давление со стороны людей. Есть много гипотез, как именно появился (везде сложные английские прошедшие времена, ТАСС) новый мутант: возможно, это произошло в организме хронически инфицированного пациента, возможно, у него были сопутствующие патологии, возможно, он передал мутанта ещё одному хозяину, у которого также развилась хроническая инфекция. Вирус (не конкретный новый штамм, а вирус SARS-CoV2) до настоящего времени мутировал медленно, не со скоростью гриппа или ВИЧ, но есть свидетельства того, что иммунное давление, которое люди оказывают на вирус, будет заставлять его изменяться и эволюционировать.

Продолжение следует

О чём говорит доктор Грей?
Она рассказывает о том, что мутанты появляются в ответ на эволюционное давление в определенных благоприятных для мутации условиях – об этом мы написали еще 20 декабря, цитируя отчет COVID-19 Genomics Consortium UK:

Какие эволюционные процессы или давление отбора могли привести к линии B.1.1.7? О высоких темпах накопления мутаций в течение коротких периодов времени сообщалось ранее в исследованиях пациентов с иммунодефицитом или иммуносупрессией, хронически инфицированных SARS-CoV-2. Для этих инфекций характерно обнаружение РНК SARS-CoV-2 в течение 2-4 месяцев или дольше (хотя есть также сообщения о длительных инфекциях у некоторых иммунокомпетентных людей).

Пациентов лечат плазмой реконвалесцентов (иногда более одного раза) и обычно также препаратом ремдесивир.

<...> В таких обстоятельствах ожидается, что эволюционная динамика и давление отбора на популяцию вируса внутри пациента будут сильно отличаться от таковых при типичной инфекции. <...> Эти соображения приводят нас к гипотезе о том, что необычная генетическая дивергенция линии B.1.1.7 могла быть результатом, по крайней мере частично, эволюции вируса в хронически инфицированном человеке.
Полностью здесь.

А ещё раньше, до отчета британских специалистов, мы подробно рассказали о том, почему появляются такие (и не только такие) мутанты, и чего следует остерегаться:

По некоторым недавно вышедшим публикациям можно сделать вывод, что SARS-CoV2 работает в этом направлении. Инкубатором для выведения нужного мутанта могут стать пациенты с ослабленной иммунной системой — такой мутант может появиться, например, в стационаре, доме престарелых, лечебнице и далее выйти в массы, например, через медперсонал, не соблюдающий меры безопасности. В роли инкубатора могут выступить и животные, зараженные человеком и потом вернувшие ему мутанта: вспомним ютландских норок и Кластер 5.

Просто прочтите весь лонгрид целиком, чтобы знать, чего мы ожидаем, и не покрываться холодным потом от каждой плохо переведённой новости:

А мы вернемся к доктору Грей⬇️